冠脉金属支架设计工艺研究及应用概述

摘 要：冠脉金属支架是心血管介入类医疗器械产品的代表，本文主要对冠脉金属支架发展和现状，支架开发设计流程和生产转换技术工艺进行了研究阐述。同时对316L、L605、镁合金支架设计特点进行了对比研究，并对其今后优化、产品化应用提出建议方法。最后对介入类支架产品发展提出了展望。

关键词：冠脉支架;支架设计流程;技术工艺;镁合金;钴铬合金

一、冠脉金属支架发展和现状

冠心病是冠状动脈粥样硬化性心脏病的简称，是指当冠状动脉出现动脉粥样硬化或功能性改变，导致心肌供血障碍而引起心绞痛、心肌梗死或猝死为主要表现的心脏病。冠心病治疗的重点是降低心脏病发作和中风风险以及控制症状。有效治疗方法包括：药物治疗、冠脉搭桥手术和介入治疗。如果患者血管堵塞程度达到75%，不适症状明显应及时考虑支架放置，介入治疗是目前冠心病治疗非常成熟的方法，无需像搭桥手术那样进行开胸，是通过手腕部或大腿部血管，将支架植入到血管病变处的微创手术，使狭窄堵塞的血管恢复畅通，进而改善心脏血液循环，缓解消除胸闷疼痛、心绞痛等症状，有效避免心血管疾病人身事故发生。

自1987年成功实施世界第一例冠状动脉支架植入术以来，冠状支架先后经历了金属裸支架（BMS）、药物洗脱支架（DES）、可降解/可吸收冠脉支架（BDS）三个里程碑式的大发展。其中金属裸支架、药物洗脱支架、可降解/可吸收冠脉支架（可以高分子聚合物为支架基体）是以金属作为支架基体的。目前在国内市场上销售的药物支架系统的公司主要有：雅培、波士顿科学、美敦力公司、乐普医疗、上海微创医疗、山东吉威。其中，雅培、波士顿科学和美敦力三家外国企业约占20%的药物支架中国市场份额，另外三家为国内企业，约占70%的药物支架市场份额，随着国内支架产品质量越来越好，微创医疗早已取代国外公司成为国内药物支架市场占有率第一的企业。

近年，国内支架市场竞争日益激烈。北京美中双和医疗器械股份有限公司就是其中一员，是我国第一代专注于心脏介入领域医疗器械研发、生产、销售、服务的高科技企业。公司主要产品主要包括：三氧化二砷药物涂层支架输送系统、电生理导管、一次性使用血管内球囊扩张导管、一次性使用无菌压力泵等。2018年其原创产品三氧化二砷药物涂层洗脱支架输送系统被科技部社会发展科技司颁布为国际原创产品，三氧化二砷药物涂层支架是药物洗脱金属支架里的一颗耀眼明星。

二、冠脉金属支架设计开发流程及生产工艺研究

血管支架是第三类具有较高风险、需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。冠脉金属支架研发设计过程需严格按照企业建立的完善质管体系去实施，具体可遵循ISO13485：2016（YY/T0287-2017等同采用）里面的产品设计开发流程。待支架开发项目立项批准并完成策划后，需对支架产品技术要求相关的设计输入进行验证并设计输出，同时在产品注册提交前对产品进行产品型式检验、动物实验、开展临床等进行设计确认，在不断改进完善中完成最终的产品设计生产转换。其中支架结构设计和生产工艺技术是支架能否成功设计制作的关键。以下着重介绍冠脉支架的结构设计方法、原则以及支架生产过程中涉及的核心工艺技术：

有限元分析技术已被广泛应用于心血管支架领域，主要利用有限元对冠脉支架力学行为分析和结构优化，对像研发并生产具有自主知识产权冠状动脉支架产品的美中双和这类公司显得尤为重要。血管支架有限元机构设计开发流程为：①提出支架设计一般准则;②确定支架大体结构及设计支架性能参数指标;③利用AUTOCAD、SolidWorks、Pro-E软件三维建模出不同的支架图形;④利用Abaqus等网格划分和有限元专用分析软件进行静态扩张和压握等模拟结果分析，优选出模拟结果达标的图形设计;⑤实际生产出图形支架，对支架支撑力、短缩和回弹比率、柔顺性、压握和扩张均匀性、疲劳断裂等进行测试，验证有限元分析结论，验证不合格，重新确定支架结构和设计参数，进行再次模拟及验证。在有限元设计开发流程中举一例。何为支架设计的一般准则，通过多年来对冠脉支架技术积累和理解，认为支架设计一般准则即为支架产品设计所必须遵守的基本原则：“安全有效性原则、支架设计平衡性原则、支架创新性原则”。支架设计平衡性原则包括：支架结构性能之间的平衡、支架平台和药物系统之间的平衡、支架平台和与之匹配的输送型球囊导管之间的平衡;支架一般由环状支撑体和连接体组成的，环状支撑体的结构特点直接影响支架的径向支撑力，连接体结构特点直接影响支架的柔顺弯曲性能，支架扩张的范围（φ2.0mm∽φ4.0mm）一定程度上可通过增减环状支撑体上的波形单元数来控制调节。以上这些可视为支架结构设计的一般准则，可是按照支架结构性能之间的平衡性原则来讲，短支撑体能使径向支撑力大幅度增加的同时，但势必会影响到支架扩张变形的应力应变和支架长度方向上的支撑体数量，需寻求结构设计的平衡点。所以支架设计平衡性原则很重要，在支架设计开发及优化过程的始末须严格遵循。

在总结已有支架和冠脉支架生产制作工艺探索实践经验看，得出目前药物洗脱支架的最优加工工艺流程为：①管材激光切割出支架;②酸洗去渣去氧化皮后热处理;③电化学抛光;④彻底清洗和预处理后药物喷涂;⑤与配套球囊导管压握组装;⑥灭菌解析后多层包装。其中涉及到的核心工艺技术有支架切割雕刻、酸洗与抛光表面防护、药物喷涂和监测控释关键工艺技术，以及灭菌特殊工艺技术等;因为冠脉洗脱支架的基体有316L不锈钢、钴铬合金、镍钛合金、镁合金多种，根据这些金属的活泼特性不同，耐酸腐蚀性不同等特点，切割后的去渣酸洗配方就需要专门研究，通过不断地实验摸索找到与之相适宜的酸洗配方（硝酸对不锈钢去渣影响较大，盐酸对钴铬合金去渣影响较大，氢氟酸对镍钛合金去渣影响较大。并且为了得到理想的酸洗表面质量，需要不同酸液的复配，同时添加必要的金属缓蚀剂以防止过度酸洗。选择适用的酸洗设备如超声波清洗机以及酸洗温度和时间应严格把控）。而且为了提高金属的耐腐蚀性、保证支架精密尺寸、增加支架表面生物相容性等缘故，需要对其进行电化学抛光表面处理，同理也是每种金属基体支架有其独特的抛光液成分配方。支架酸洗和抛光的工艺技术不同厂家有一定的技术壁垒，须在支架的研发和生产过程中不断地去完善改进，提值增效。

三、316L不锈钢及钴铬合金支架设计特点对比及产品优化

目前市场上的金属冠脉支架材料可分为不锈钢、钴铬合金、镍钛合金。其中，镍钛基支架多数为编织的自膨胀支架，这里不再赘述。我司和国内吉威、赛诺厂商现行产品所用材料为316lL不锈钢，其具有耐腐蚀性、耐高温等特点，外观光洁度好，具有优秀的加工硬化性，机械性能良好，需要在1000-1100℃的温度范围内进行固溶退火，以达到材料组织的均匀一致，提高材料的综合机械性能。相对于316L不锈钢，钴铬合金具有更高的密度，显影性更好;更高的拉伸强度，在满足基本力学性能的同时，可以使支架设计的更薄，增大支架的柔顺性和输送性能。同时，较薄的支架壁厚可以一定程度上降低血管血栓发生率和高的再狭窄率。正式基于此，目前在国内外众多厂商使用的是钴铬合金支架（L605牌号）。

不锈钢和钴铬合金支架目前是市场上冠脉洗脱支架最常用基体，发展也日益成熟，在生物材料支架未大行其道的情况下，今后很长的一段时间内这两种支架仍是市场产品的主流。但是经过十多年的应用也逐渐暴露出一些不足和弊病，如易致血栓形成，再狭窄率高，造成血管壁损伤以及永久保留体内等等。针对以上不足，这两种支架如何完善优化呢：1.继续通过有限元分析与生产测试验证相结合的思路，提高支架的通过性、柔顺性、均匀性、支撑性，把支架做的更小、更精、更安全;2.材料学、生物学、药学等各学科应加强协同，细致研究新型载体或复合载体的控释机制，实验研究对比开发出更快血管内皮化、更好的抑制内膜增生、减少再狭窄的药物系统，进而开发出生物相容性和力学性能搭配更理想的洗脱支架。

四、可降解吸收基体（镁合金）支架设计特点及产品化应用

可降解/吸收支架被认为是血管介入领域的第4次革新，其短期能够对血管起支撑作用，血管内皮生成后，支架逐渐降解消失，使血管恢复的同时避免了永久性支架带来的负效应。除了近1年来已通过国家药品监督管理局审批通过的乐普医疗及山东华安生物两厂家的高分子聚合物基体支架外，目前铁基、锌合金、镁合金支架也是研发热点。本文着重介绍下镁合金支架设计特点及应用须攻坚的难点有哪些方面：

Erinc等人建立的镁合金作为可降解生物植入材料的鉴定标准：1、在37℃模拟体液中的腐蚀速度应小于0.5mm/年，有效服役期在3-6个月。2、室温屈服强度>200MPa，延伸率>15%。从此标准我们可知，镁合金的管材机械性能和降解速度是关键的控制指标，同时作为植入材质其基体的生物相容性也是必须考虑重视的。Raimund Erbe等人报道了全球第一个镁合金支架的前瞻性、非随机多中心临床试验，结果显示：镁合金生物可降解支架的机械性能良好，随访期间，植入支架后的患者并没有发生心梗、亚急性或晚期血栓事件。正是由于其良好表现，国际国内对于镁合金支架的研究一直未有中断。德国Biotronik公司生产了世界上首款可吸收镁支架，并不断完善更新换代，多次的临床实验报告显示，镁合金可降解支架具有与非降解金属支架同样的植入优势;国内以中科院金属所、上海交大袁广银团队与北大奚廷斐团队为代表，对于镁合金支架也系统的倾心研究多年，在镁合金合金成分（轻稀土配方）与管材拉拔制作上，在支架降解防护上均有所突破，其中动物实验6月随访证实了镁合金支架具备优异的组织相容性和内皮化能力，并未造成明显血管损伤、炎症、血栓和再狭窄现象，初步显示其临床应用的安全性和有效性。

基于镁合金作为金属材料所特有的强度、脆性、延伸率、活泼金属等，并借鉴多年来国内外各公司科研院所开发研究内容，认为镁合金作为冠脉支架产品化应用还需在如下几个方面进一步深入研究：1、明确镁合金成分配方（考虑生物相容性），在国内外能够找寻到具有管材坯料的细晶化处理能力、并保证管材外观质量和力学性能的拉拔供管厂商;2、在镁合金表面改性或表面涂层防护处理上做好文章，有效延长其加工支架的降解时间，在体外进行降解模拟实验的同时，积极开展大动物实验验证其降解防护和涂覆药的安全有效性研究实践（表面处理及药物涂层均应考虑生物相容性）;3、通过支架结构设计保证其良好的径向支撑力、更好的弯曲性能和血管顺应性;4、推进支架可视性、支架降解产物及代谢的实验专项研究。相信随着研究和完善，做出更大的突破，使镁合金可降解支架在治疗心血管疾病方面发挥重大作用。

五、介入手术支架的最新研究及展望

首先，回顾介入治疗发展历程，从1977年首例球囊扩张术至今，经历了球囊扩张时代、金属裸支架时代、金属药物支架时代。目前已迎来了生物可降解/可吸收的支架时代，现以国际通用的医疗级可吸收材料-完全可降解高分子聚合物（PLLA）为支架基体的NeoVas和XINSORB?品牌就是生物可吸收支架的先行者，镁合金、锌合金支架等可降解支架也在蓄势待发。BDS在血管1-3年左右被降解吸收后，体内再无异物存留，植入早期（6-9个月左右）即完成支撑狭窄血管使命，恢复血流供应，可避免药物洗脱支架（DES）永久留存体内带来的极晚期安全性风险;

再者，在介入手术支架涂覆药物上目前研究的颇多，随着动物实验和临床大量的数据统计可知，支架表面载药也由最初的經典抑制类药物紫杉醇、雷帕霉素、三氧化二砷在向新一代的药物研究发展，尤其是雷帕霉素的衍生物如：依维莫斯、佐他莫斯、他克莫斯等。同时为达到理想的支架涂层药物控释效果，企业也在尝试通过几类高效免疫抑制类药物复合方式对支架进行喷涂，从而达到药物治疗的最佳效果。当然为了使药物洗脱支架（DES）药物涂层系统更加优异，不同厂家与科研院所团队在不同时期对支架基体形貌、载药聚合物（降解和非降解孰优孰劣仍缺乏大量临床数据的科学论断）、缓释给药模式（纳米靶向等）、药物涂层技术研发新工艺新设备等均进行了纵深细致研究，且均有良好的发展势头。

最后，介入类支架研发攻关的项目种类较多。冠脉金属支架抑或是冠脉可降解/可吸收支架仅是心血管介入手术领域的一个代表。随着医疗器械产业的不断发展，支架家族在不同领域均进行了长足的发展：诸如神经介入领域的神经支架（配合弹簧圈使用）和神经取栓支架，外周介入领域中的自膨外周镍钛支架，应用于胸、腹主动脉的覆膜支架和应用于腔道狭窄的非血管支架。这些不同支架均是目前乃至今后一段时期内研发技术创新的热点，当然也是作为医疗器械产品研发技术人员不断追求卓越的动力。

参考文献

[1]顾兴中等.冠状动脉支架的设计与加工工艺.东南大学学报，2005.

[2]奚廷斐等.镁合金降解血管支架研究进展.金属学报，2017.

[3]王伟强等.冠状动脉支架力学行为有限元分析及其结构优化，2005.

作者简介：

陈中辉（1980），男，大学本科学历，2005年毕业于佳木斯大学金属材料工程与科学学院，2005-2013年工作于“秦皇岛首钢长白结晶器有限责任公司表面处理厂”，目前工作于“北京美中双和医疗器械股份有限公司”，从事冠脉支架产品技术工作多年。）