新生儿败血症诊断与治疗的最新进展

陈亚锋

虽然现在NICU护理水平有了明显进步，但是新生儿败血症仍是新生儿科中死亡率最高的疾病之一。主要原因是新生儿败血症的临床症状缺乏感特异性，很难被临床医生及时发现，目前新生儿败血症的诊断的金标准是血培养，血培养通常需要数天时间，而且培养阳性率低，且新生儿可供血培养的采血量较少更增加了确诊的难度。在治疗方面未及时进行抗感染治疗，通常会使患儿出现各种严重的临床并发症，甚至导致死亡。另一方面，对非感染的患儿进行不必要的抗生素治疗，也会增加耐药的风险，与此同时，不必要的抗生素治疗特增加了社会和家庭的医疗负担。本篇综述主要探讨新生儿早期和晚期败血症的病因、危险因素、诊断和治疗的最新进展。

【中图分类号】R272.1   【文献标识码】A    【文章编号】2107-2306（2020）02-265-03

1概述

新生儿败血症是一种临床综合征，通常是因为无菌体腔中出现病原微生物（细菌、病毒或真菌）入侵而引起，当病原微生物进入血液后可激活机体的免疫系统，从而出现全身炎症反应综合征以及多器官功能障碍。^[1]新生儿败血症的发病率约为22/1000，败血症婴儿的死亡率在 11% 至 19% 之间^[2]。新生儿败血症对纠正胎龄为2岁的极低出生体重早产儿的神经发育有重要影响，革兰氏阳性感染与运动功能障碍有关，与非败血症的极低出生体重早产儿相比神经系统发育滞后和运动功能障碍的发生率分别为68.8%和29.3%^[3]。尽管社会经济状况与败血症死亡率之间存在非常强的相关性，新生儿败血症仍然是的一个重要的国际健康问题^[4]。与成人相比，在早产儿和新生儿中，单核细胞和巨噬细胞不成熟，导致与成人相比细胞因子反应减弱。因此，组织修复能力差，潜在病原体的吞噬能力受损，生物活性分子分泌能力差。这意味着新生儿处于细菌性败血症的特别高风险。^[5]。新生儿还暴露于可能使其易于感染的独特环境因素，例如母体 B 族链球菌定植、胎膜早破时间过长和绒毛膜羊膜炎。^[6]。临床上确诊断新生儿败血症的金标准是血培养。新生儿败血症按发病时间分为早发型败血症、晚发型败血症。新生儿在出生后72小时内出现败血症临床症状，则考虑早发型败血症，病因一般考虑为宫内感染，致病菌谱比较集中。新生儿晚期败血症是指新生儿在出生后72小时发生的败血症。^[1]

2.新生儿败血症常见病因及危险因素

从发病原因来看2种败血症有所不同：早发型新生儿败血症是在围产期、分娩前或分娩期间获得的。因此，微生物通常来自母体的泌尿道、生殖道^[6]。Kankan Gao回顾性研究了广州市妇幼保健中心的597例新生儿败血症的血培养结果，革兰氏阴性菌占59.8%，革兰氏阳性菌35.2%和真菌4.8%，肺炎克雷伯菌占21.9%、大肠杆菌占21.9%、B组链球菌GBS占 13.2%和金黄色葡萄球菌6.8%是四种最主要的致病菌。早期脓毒症（EOS）以GBS30.0%和大肠杆菌20.0%为主^[7]。自从对感染无乳链球菌的孕妇实施了产时抗生素治疗以来，美国新生儿早期败血症的发病率明显下降，在对产前链球菌感染进行筛查的过程中发得出了相关危险因素：1. 无乳链球菌定植：未经产时预防的无乳链球菌定植孕妇比无定植的产妇发生新生儿早期败血症的概率高25%^[8]。 2.产程延长：羊膜破裂超过18小时的产妇所生的新生儿感染发生率是未破裂母亲的4倍^[9]。3.绒毛膜羊膜炎：绒毛膜羊膜炎的存在增加了新生儿早期感染的风险。^[10]。迟发型新生儿败血症最常见的病因为：长期住院的婴儿以及接受有创的操作患儿（如中心静脉留置、气管插管等），极低出生体重早产儿（出生体重低于1500g）出生 72h 后至少有1次血培养首次阳性的发生率为 20%～35%^[11-13]。 迟发型脓毒症以肺炎链球菌（25.6%）和大肠杆菌（22.4%）为主。大肠杆菌（25.2%）和GBS（17.7%）是最常从足月患者中分离的，而肺炎链球菌（K. pneumoniae）是最常从足月患者中分离的（34.9%）。感染的婴儿中，9.5%死于败血症，最常见的是大肠杆菌感染（16.2%）。^[14]。晚期新生儿败血症最重要的危险因素有：① 早产儿：与足月儿相比，早产儿的促炎性的细胞因子生成减少，自然杀伤 （NK） 细胞活化减少，细胞介导的免疫力下降，胎盘转移免疫球蛋白减少，血清补体水平降低^[15]。2 破坏天然屏障：皮肤和粘膜的病变和撕裂伤可能是细菌入侵的入口。3 长期留置中心静脉是细菌进入的途径，侵入性操作如：气管插管：败血症的风险随着新生儿插管次数的增加而增加;需要频繁再插管的意外拔管是感染的重要原因。5 H2 阻滞剂的使用：胃酸作为细菌增殖和侵袭的屏障;H2 阻滞剂的使用使防御机制下降，增加了细菌侵袭的风险^[16]。6.长期使用经验性抗生素治疗：早发型新生儿败血症经验性抗生素治疗超过5天，增加坏死性肠结肠炎或死亡的风险^[17]。晚发型败血症也可发生在足月新生儿出院后。在美国进行的一项研究分析了从160818例足月新生儿中采集的4255份血培养标本，这些新生儿在急诊科就诊年龄在 1 周至 3个月之间。结果显示每 1000 名新生儿中有0.57例的血培养阳性，最常见的是大肠埃希菌。这些患者最初的感染源是尿路感染^[18]。因此晚发型新生儿败血症尿路感染的筛查很有必要。

3 新生儿败血症诊断

新生儿败血症临床表现多种多样且无特异性，所以很难对其进行早期诊断。新生儿败血症各个系统均可出现症状：呼吸系统：呼吸暂停、呼吸困难、发绀;循环系统：心动过速或心动过缓、灌注不良或低血压甚至休克;神经系统：易怒、嗜睡、癫痫发作;消化系统：腹胀、呕吐、喂养不耐受、残奶、肝肿大;其他：不明原因的黄疸，体温不稳定，瘀點或紫癜。临床诊断上新生儿败血症至少3个不同的系统中出现相应的临床症状或在与母体危险因素相关的2个不同系统中出现临床症状^[19]。

早发型新生儿败血症：Puopolo KM等人通过研究研究对象是1993年至2007年在加利福尼亚州和马萨诸塞州14所医院妊娠≥34周的婴儿，在72小时内有培养证实的细菌感染。对照组是根据在同一医院同时间段出生婴儿中随机选择，从608014例婴儿中鉴定出350例病例。产妇最高产妇温度低于100.5°F时与感染风险呈线性关系，高于100.5°F时，感染风险迅速上升。膜破裂的持续时间延长也导致了感染风险不断上升^[20]。风险增加也与妊娠后期分娩有关，特别是B组链球菌预防，通过降低与母亲B组链球菌定植有关的风险，分娩前> 4小时给予任何形式的产时抗生素都可以降低新生儿早发型败血症的风险^[21]。Michael W.Kuzniewicz等人构建了一个基于网络的计算机桌面的Web浏览器和智能手机让临床医生快速进入patient-specific数据和个性化的风险计算早发型败血症发生率^[22]，采用回顾性或前瞻性实验进行研究来评估计算器的实用性和准确性，应用该计算器可以将晚期早产儿或足月早产儿的抗生素使用量减少约40%，而不会增加假阴性结果的风险^[23-26]。Karen M. Puopolo等人提出可以通过早期密切监测患儿的临床症状及实验室检查结果，从而达到减少抗生素使用和减少住院时间的结果^[27]。美国儿科学会建议：在最初48小时内进行密切的临床观察，可能比早发型败血症计算器更有效地确定早产儿和足月新生儿早发型败血症的发生^[28]。对于胎龄在34周或以下的新生儿来说，最重要的危险因素是绒毛膜羊膜炎，其定义是母亲体温≥39℃，或介于38℃和39℃之间，并伴有至少以下1种临床症状：①产妇血常规WBC升高，②脓性阴道分泌物，③胎儿心动过速。在自然分娩的早产儿中胎膜早破时间过长或有绒毛膜羊膜炎时早期败血症的风险很高。在这些情况下，最适当的方法是尽早进行血液培养、脑脊液检查和其他感染指标检查，并开始经验性抗生素治疗。如果是剖腹产，没有羊膜破裂则早期败血症的风险很低。实验室检查：如果怀疑早发型新生儿败血症，应立即进行血培养和脑脊液检查。由于早期新生儿败血症的尿路感染并不常见，故不需要进行尿液培养。血常规和血清C反应蛋白的阴性预测值优于阳性预测值。最常见的血常规表现为未成熟与总中性粒细胞比率（I/T比率）>0.2、白细胞减少（低于5000）或白细胞增多（大于25000）。连续的低水平CRP（血清水平低于10毫克/升）有助于排除血液培养阴性的新生儿败血症的诊断。

迟发型败血症：如果早产儿在NICU长期住院，怀疑有败血症的临床症状，建议采集血培养、CSF 和无菌尿液（耻骨上穿刺或导管样本）进行培养。血培养尽量在多部位采集，每次至少1ml。在晚发型新生儿败血症中，最常发现的细菌是凝固酶阴性葡萄球菌，通过在2个不同部位采集的血培养标本呈阳性可排除是否发生标本污染的可能性。2个标本血培养阳性表明凝固酶阴性葡萄球菌是败血症的病原菌。补充实验室检查，如全血细胞计数和 C 反应蛋白，其阴性预测值优于阳性预测值，与早期新生儿败血症相似。然而，在某些情况下血清 C 反应蛋白水平的结果结合临床表现有助于指导治疗决策。新生儿临床表现对怀疑新生儿败血症有至关重要的作用，血培养结果是指导治疗需要的参考信息。一般情况良好的新生儿只有在血培养为阳性时才需要抗生素治疗，无论血常规或C反应蛋白结果如何。另一方面，当血培养阴性并且相隔24h至少有2个连续C 反应蛋白正常时，有败血症相关临床症状的新生儿败血症的风险较低，可不需要抗生素治疗。

4 新生儿败血症抗生素治疗

早发型败血症：早发型新生儿败血症的抗感染治疗选择是基于最常见致病菌。氨苄青霉素（内酰胺类抗生素，可覆盖B群链球菌、李斯特菌、大多数葡萄球菌）和庆大霉素（氨基糖苷类抗生素，对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、假单胞菌和变形杆菌最有效）在早发型败血症的经验治疗的首选抗生素，头孢噻肟（第三代头孢菌素，可覆盖革兰氏阴性细菌，包括大肠杆菌、流感嗜血杆菌和克雷伯氏杆菌。）可以作为替代庆大霉素在新生儿肾功能障碍或如果有潜在的肾脏功能障碍由于其他肾毒性药物的使用，如吲哚美辛呋喃或者苯胺酸^[29]。当血培养结果出来后，应当根据药敏结果调整抗生素使用方案。如果是脑膜炎，以无乳链球菌为病原菌，建议调整氨苄西林剂量，以治疗脑膜炎。如果微生物未知或是革兰氏阴性微生物，则应将抗生素改为头孢吡肟。迟发型败血症：经验抗生素治疗常在怀疑有败血症临床症状的时候开始。一种理想的抗菌药物是覆盖最常见的病原体。目前，氯吡西林和丁胺卡那霉素是经验性治疗晚期脓毒症的常用抗生素。有研究表明，与头孢噻肟联合氨苄西林相比，丁胺卡那霉素联合氯西林在迟发型败血症的极低出生体重新生儿相比死亡率较低^[30]。虽然耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌是常见病原体，很多研究并不推荐首选使用万古霉素。多项研究表明，在初始经验性抗生素治疗方案中未使用万古霉素不会增加死亡率、菌血症持续时间和并发症^[31-34]。Krediet等人研究了66例接受3种不同治疗方案的凝固酶阴性葡萄球菌败血症新生儿，其中25例接受头孢噻吩治疗，15 例接受万古霉素，26例开始使用头孢噻吩治疗，然后换用万古霉素。在25例使用头孢噻吩治疗患者中22例虽然为耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，但维持头孢噻吩治疗，患者痊愈，无任何并发症及复发^[34]。目前，新生儿监护室有抗生素使用管理方案，仅在使用苯唑西林48小时后患者临床状况仍无改善时，才会预测晚发型新生儿败血症初始经验方案中苯唑西林的初始使用，并最终改为万古霉素。凝固酶阴性葡萄球菌引起的脓毒症通常病程较轻，呈亚急性演变，这使得患者在使用苯唑西林后可观察 48 h，只有在使用苯唑西林无充分反应的情况下才会最终发生变化。迟发型败血症的经验性抗生素治疗方案包括苯唑西林和阿米卡星。阿米卡星用于覆盖医院获得性败血症中可能发生的革兰氏阴性细菌。血培养结果出来后，可以通过药敏试验来指导抗生素使用，除非是耐苯唑西林凝固酶陰性葡萄球菌的病例，其使用时间取决于对苯唑西林的体内反应。如果病因不明，建议将抗生素方案改为头孢吡肟^[35]

5 新生兒败血症的产前预防

早发型败血症预防：有专家建议以下预防无乳链球菌引起的败血症的方案^[8]：a.在妊娠35周至37周之间对链球菌定植进行常规筛查（适用于所有孕妇）。b.分娩期间或胎膜破裂时，所有感染链球菌的孕妇均应进行预防。c.妊娠期间尿液培养物中发现链球菌（任何浓度）的妇女应接受产时化学预防。d.以前有过链球菌感染婴儿的妇女应该接受预防。e.如果不确定筛查结果，在下列情况下，患者应接受预防：（1）胎龄小于37周的分娩;（2）胎膜破裂时间>18小时;（3）分娩期间出现发热（38℃）。f.对于产时预防，建议采用以下抗菌方案：结晶青霉素：5000000单位作为负荷剂量，每4小时静脉注射250万单位，直到分娩。作为二线治疗，静脉注射氨苄西林可以使用2g的剂量，在分娩前每4小时静脉注射1g。

晚期新生儿败血症最重要的危险因素有：① 早产儿：与足月儿相比，早产儿的促炎性细胞因子生成减少，自然杀伤 （NK） 细胞活化减少，细胞介导的免疫力下降，胎盘转移免疫球蛋白减少，血清补体水平降低^[15]。2 破坏天然屏障：皮肤和粘膜的病变和撕裂伤可能是细菌入侵的入口。3 长期留置中心静脉是细菌进入的途径，侵入性操作如：气管插管：败血症的风险随着新生儿插管次数的增加而增加;需要频繁再插管的意外拔管是感染的重要原因。5. H2 阻滞剂的使用：胃酸作为细菌增殖和侵袭的屏障;H2 阻滞剂的使用使防御机制下降，增加了细菌侵袭的风险^[36]。 6 长期使用经验性抗生素治疗：早发型新生儿败血症经验性抗生素治疗超过5天，增加坏死性肠结肠炎或死亡的风险^{[37， 38]}。晚发型败血症也可发生在足月新生儿出院后。在美国进行的一项研究分析了从160818例足月新生儿中采集的4255份血培养标本，这些新生儿在急诊科就诊年龄在 1 周至 3个月之间。结果显示每 1000 名新生儿中有0.57例血培养阳性，最常见的是大肠埃希菌。这些患者最初的感染源是尿路感染^[38]。因此晚发型新生儿败血症尿路感染的筛查很有必要。

6 总结

无论是早发型新生儿败血症还是迟发型败血症，目前均无特异性和敏感性较高的而且诊断迅速的检查。新生儿败血症在降低新生儿死亡率方面仍然任重道远，尤其是在发展中国家。由于临床体征是非特异性的，辅助检查参考指标少，血培养及脑脊液培养阳性率低。因此，其诊断较为困难。现在最主要的诊断仍然是对患儿临床症状进行密切观察，结合患儿出生史及相关实验室检查。在新生儿败血症的诊断兼顾诊断的敏感性和特异性，尽早对败血症患儿抗感染治疗的同时，对非败血症患儿要避免过度治疗，从而避免光谱耐药菌的出现，也降低了社会和家庭的经济支出。

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