血脂水平在不同CKD分期患者中与心血管事件和全因死亡预后关系研究

胡文涛 李少敏 刘佩佳 DesmondY.H.Yap 刘迅

【摘要】目的 研究HDL-C、LDL-C、甘油三酯、載脂蛋白A（APOA）、APOB在不同慢性肾脏病（CKD）分期患者中与心血管事件以及全因死亡的关系。方法 收集CKD患者数据并进行汇总及分期，随访结局（心血管事件和全因死亡），采用Cox回归分析HDL-C、LDL-C、甘油三酯、APOA、APOB与各CKD分期患者心血管事件和全因死亡之间的关系。结果 经校正年龄、性别、BMI、糖尿病与否、现吸烟与否、现饮酒与否、血清尿酸、血清前白蛋白、血钾、血红蛋白后，LDL-C在CKD1、2、4、5期患者中均为心血管事件的危险因素（P均< 0.05），甘油三酯和APOB在CKD1 ～ 5期患者中均为心血管事件的危险因素（P < 0.001），而HDL-C与APOA在CKD1 ～ 5期患者中均非心血管事件的危险因素（P均> 0.05）;HDL-C在CKD1 ～ 4期患者中均为全因死亡的危险因素（P均< 0.05），甘油三酯在CKD1 ～ 3期患者中均为全因死亡的危险因素（P均< 0.001），APOB在CKD1期患者为全因死亡的危险因素（P = 0.015），而LDL-C和APOA在CKD1 ～ 5期患者中均非全因死亡的危险因素（P均> 0.05）。结论 甘油三酯和APOB在CKD患者心血管事件和全因死亡中可能有重要预测作用，需要高度关注，HDL-C在全因死亡预测中起到一定作用，LDL-C在心血管事件预测中起到一定作用，APOA则在心血管事件和全因死亡中均无预测作用。

【关键词】高密度脂蛋白胆固醇;低密度脂蛋白胆固醇;甘油三酯;载脂蛋白A;载脂蛋白B;慢性肾脏病;心血管事件;全因死亡

【Abstract】Objective To investigate the correlation between high-density lipoprotein-cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein-cholesterol （LDL-C）， triglyceride， apolipoprotein A （APOA） and APOB， and cardiovascular events and all-cause death in patients with different stages of chronic kidney diseases （CKD）. Methods Baseline data of all enrolled CKD patients were collected. Clinical prognosis （cardiovascular events and all-cause death） was evaluated during follow-up. The correlation between HDL-C， LDL-C， triglyceride， APOA and APOB， and cardiovascular events and all-cause death was analyzed by Coxs regression analysis. Results After the adjustment of age， gender， body mass index （BMI）， diabetes mellitus， smoking， alcohol drinking， serum uric acid， serum prealbumin， serum potassium and hemoglobin， LDL-C was the risk factor of cardiovascular events in patients with stage Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ CKD （all P < 0.05）， triglyceride and APOB were the risk factors of cardiovascular events （all P < 0.001）， whereas HDL-C and APOA were not the risk factors of cardiovascular events （all P > 0.05）. HDL-C was the risk factor of all-cause death in patients with stage Ⅰ-Ⅳ CKD （all P < 0.05）. Trigleceride was the risk factor of all-cause death in patients with stage Ⅰ-Ⅲ CKD （all P < 0.001）. APOB was the risk factor of all-cause death in patients with stage I CKD （P = 0.015）. However， LDL-C and APOA were not the risk factors of all-cause death in patients with stage I-V CKD （all P > 0.05）. Conclusions Trigleceride and APOB and TG may play an important role in predicting the prognosis of cardiovascular events and all-cause death in patients with different stages of CKD， which should be highly stressed. HDL-C is of certain significance in predicting all-cause death， whereas LDL-C plays a certain role in predicting the risk of all-cause death. APOA is not involved with the prediction of cardiovascular events and all-cause death.

【Key words】High-density lipoprotein-cholesterol;Low-density lipoprotein-cholesterol;Triglyceride;Apolipoprotein A;Apolipoprotein B;Chronic kidney disease;Cardiovascular event;All-cause death

近几十年来，慢性肾脏病（CKD）逐渐成为一个非常重要的全球性公共卫生问题。有研究显示，全球CKD的发病率达10% ～ 15%[1-2]。CKD患者的数量逐年上升，由于CKD进展导致的心血管并发症以及死亡数量也在逐年增加[3-5]。由于CKD患病率高、诊治费用高且预后问题多，因此研究CKD患者疾病进展与预后的危险因素具有重要的临床意义。近年相关研究显示，CKD患者血脂水平与确诊CKD后并发动脉粥样硬化相关性心脏病相关[6-7]。更早的研究显示，血脂水平与CKD患者肾小球滤过率（GFR）变化密切相关，血脂水平失调在CKD疾病进展中也起着重要作用[8]。近年关于血脂水平与CKD患者疾病进展与预后的研究，都集中在总胆固醇方面，却缺乏对于HDL-C、LDL-C、甘油三酯、载脂蛋白A（APOA）、APOB在不同CKD分期患者预测预后差异的研究[9-10]。因此，本研究探讨不同CKD分期患者的相关血脂指标与心血管并发症和全因死亡预后之间的联系，旨在为不同CKD分期患者的初诊初治、临床治疗和改善预后提供思路。

对象与方法

一、研究对象

选择2009年1月1日至2016年12月31日中山大学附属第三医院天河院区和萝岗院区收治的已行核素肾动态显像（ECT）的CKD患者。病例纳入标准：①已行ECT的CKD患者;②临床资料完整。排除标准：①年龄≤18岁;②已经开始肾脏替代治疗的CKD患者。经过查阅病历、电话访问、His系统完成患者数据收集以及筛查后，最终入组1246例患者。本研究收集患者数据是作为标准临床治疗中的一部分，研究方案通过中山大学附属第三医院医学伦理委员会的审核，并已与入组患者或亲属取得联系，得到了知情同意，且获得了医学伦理委员会的知情同意审查批准豁免。

二、诊断标准

CKD的诊断和分期均依据肾脏病预后质量倡议（K/DOQI），其中1期指估算的肾小球滤过率（eGFR，CKD-EPI公式）> 90 ml/（min·1.73 m2），2期指eGFR 60 ～ 89 ml/（min·1.73 m2），3期指eGFR30 ～ 59 ml/（min·1.73 m2），4期指eGFR 15 ～ 29 ml/（min·1.73 m2），5期指eGFR<15 ml/（min·1.73 m2）或者开始肾脏替代治疗。

三、研究方法

收集入组患者的性别、年龄、BMI、eGFR、血红蛋白、血钾、血钙、血磷、血清白蛋白、血糖、血尿素氮、血清尿酸、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、平均动脉压、糖尿病、尿蛋白（定性）、吸烟和饮酒史。在收集患者初始数据后，对患者进行长期随访，本研究中结局事件（心血管事件、全因死亡）均随访至2019年12月31日。其中心血管事件主要包括患者在纳入研究时还未出现、随访结局时出现的各类心脏疾病，如心肌梗死、猝死、冠状动脉粥样硬化性心脏病等;全因死亡指患者在纳入研究后，包括在随访过程中直至随访结局时出现的、任何原因的死亡事件。

四、統计学处理

所有的数据处理均使用SPSS 23.0。正态分布的连续变量用表示，非正态分布连续变量以中位数（四分位数间距）表示;分类变量以频数与百分比表示，组间比较采用χ2检验。以心血管事件和全因死亡为结局终点事件。以未校正的单因素Cox分析与加入校正指标（年龄、性别、BMI、糖尿病与否、现吸烟与否、现饮酒与否、血清尿酸、血清前白蛋白、血钾、血红蛋白）的单因素Cox分析作对比，研究患者相关血脂指标（HDL-C、LDL-C、甘油三酯、APOA、APOB）在CKD 5个不同分期中与随访至2019年12月31日出现的结局事件（心血管事件、全因死亡）之间的关系，并筛选出不同CKD分期患者中的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、总体情况

1246例CKD患者中，60.1%患者为男性，60.8%有糖尿病史，16.1%有吸烟习惯，9.0%有饮酒习惯。本研究主要研究指标HDL-C、LDC-C、甘油三酯、APOA、APOB分别为（1.1±0.4）（3.0±1.2）、1.9（1.8）mmol/L和（1.3±0.3）（1.2 ±0.5）g/L，详见表1。

二、不同CKD分期患者随访心血管事件和全因死亡发生情况

CKD1期365例患者中，发生心血管事件34例（9.3%）、全因死亡10例（2.7%）;CKD2期267例患者中，发生心血管事件24例（9.0%）、全因死亡18例（6.7%）;CKD3期254例患者中，发生心血管事件23例（9.1%）、全因死亡34例（13.4%）;CKD4期143例患者中，发生心血管事件17例（11.9%）、全因死亡34例（23.8%）;CKD5期217例患者中，发生心血管事件17例（7.8%）、全因死亡35例（16.1%）。

三、不同CKD分期患者血脂相关指标与心血管事件的关系

经校正年龄、性别、BMI、糖尿病与否、现吸烟与否、现饮酒与否、血清尿酸、血清前白蛋白、血钾、血红蛋白后，LDL-C在CKD1、2、4、5期患者中均为心血管事件的危险因素（P均< 0.05），甘油三酯和APOB在CKD1～5期患者中均为心血管事件的危险因素（P均< 0.001），而HDL-C与APOA在CKD1～5期患者中均非心血管事件的危险因素（P均 > 0.05），见表2。

四、不同CKD分期患者血脂相关指标与全因死亡的关系

经校正年龄、性别、BMI、糖尿病与否、现吸烟与否、现饮酒与否、血清尿酸、血清前白蛋白、血钾、血红蛋白后，HDL-C在CKD1 ～ 4期患者中均为全因死亡的危险因素（P均< 0.05），甘油三酯在CKD1 ～ 3期患者中均为全因死亡的危险因素（P均< 0.001）;APOB在CKD1期患者为全因死亡的危险因素（P = 0.015）;而LDL-C和APOA在CKD1 ～ 5期患者中均非全因死亡的危险因素（P均> 0.05），见表3。

讨论

本研究对1246例不同分期CKD患者的横断面调查以及后续随访显示，APOB、甘油三酯、LDL-C与患者心血管事件发展关系密切，其中APOB与甘油三酯是各期CKD患者疾病发展中出现心血管事件的危险因素。除此之外，HDL-C和甘油三酯在CKD1～3期的患者中是全因死亡的危险因素。

最近发布的一项混合CKD分期的慢性肾脏病队列研究显示，高水平的APOB和LDL-C的CKD患者中，发生动脉粥样硬化疾病风险与这2种血脂指标水平有关[11]。与既往研究相比，本研究对CKD进行细化分期，并有更多的患者数量，以及更长的随访时间，这都为APOB与LDL-C与心血管事件之间的联系提供了更强的证据。

另有研究显示，CKD患者的高甘油三酯综合征发生率高于正常人[12]。本研究中，CKD患者甘油三酯为1.9（1.8）mmol/L，也超过了正常人的平均水平。而在国外的一些实验研究中，提示这种普遍出现的高甘油三酯水平，是由于CKD患者脂蛋白不断增高的生产量以及不断减少的清除率共同作用而导致的[13-14]。此外，有国外学者报道高甘油三酯水平的CKD3 ～ 4期患者心血管事件的发生风险高于同样高甘油三酯水平的正常人[15]。国内对于甘油三酯与不同CKD分期患者预后关系的相关研究几乎是空白，而本研究结果高度提示，甘油三酯在不同分期的CKD患者中均与心血管事件的发生密切相关。因此，在关注CKD患者预后危险因素时，甘油三酯是需要重点关注的指标。

既往研究显示，APOA与心血管事件发生风险无关，本研究结果与之一致[16-17]。对于HDL-C，不同研究的结果有所不同。在最近发表的一项研究中，提示了HDL-C是动脉粥样硬化性心脏病的危险因素[7]。然而在另一项研究则否定了HDL-C与CKD患者心血管事件之间的联系[15]。本研究在纳入更多心血管并发症以及加入校正因素的前提下，提示HDL-C在CKD1 ～ 5期患者中均非心血管事件的危险因素，提示HDL-C在CKD患者疾病发展过程中，对各类心血管事件的预测作用可能并不大，可能仅对动脉粥样硬化性心脏病的预后比较准确，总体不如APOB与甘油三酯在预测CKD患者心血管事件发生的能力。

虽然国内外对心血管事件与血脂相关指标之间关系的研究颇多，但对全因死亡与血脂相关指标之间关系的研究，在国内外都相当缺乏。本研究基于大样本量以及长随访时间的优势，提示HDL-C、甘油三酯、APOB在CKD轻中度（CKD1～4期）患者中，均为全因死亡的危险因素，而APOA和LDL-C在全部CKD患者中均非全因死亡的危险因素。

本研究优点在于收集大量患者的相关资料，且CKD1～5期患者分布数量较为合理，随访时间长，平均随访时间超过5年。但本研究也存在局限，对CKD患者的分期，使用的是CKD-EPI公式测算的eGFR，而没有条件使用更为精确的同位素测定GFR，在分期上可能存在一定的误差;除此之外，数十例患者随访结局时只能通过电话沟通，患者对心血管事件发生的情况并不能完全确定，这里本研究都按照结局缺失处理，可能会造成一定的偏差。

总而言之，血清甘油三酯和APOB在CKD患者发生心血管事件和全因死亡方面均为危险因素，是非常值得关注的血脂指标。而LDL-C则仅为CKD患者发生心血管事件的危险因素， HDL-C仅为轻中度CKD患者预测全因死亡的危险因素。APOA在预测CKD患者心血管事件和全因死亡方面均非危险因素。后续研究希望进行更多队列研究，以分析更多的危险因素，构建预测模型，对CKD患者初诊初治及预后改善提供临床思路。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-01-25）

（本文編辑：林燕薇）