先天性小耳畸形的孕期危险因素分析

王 敏 赵斯君 肖志容 黄 敏 彭湘粤 谢 骏

先天性小耳畸形是新生儿发病率较高的一类颅面部畸形之一，根据其严重程度可分为无耳和小耳结构畸形，前者通常外耳及外耳道完全性缺失，后者主要为耳廓大小及形状上发育不良，常伴有外耳道狭窄或闭锁［1］。 目前流行病学调查表明，全球先天性小耳畸形患病率为0.83/10 000 ～17.40/10 000［2］。 该病引起的外观畸形和功能障碍，对患儿的身心状态及生活质量都有极大的影响［3］。 随着耳廓再造技术的不断发展，不同的手术方式被应用于先天性小耳畸形患儿的耳廓再造，但耳廓再造术及术后护理的成本巨大，且患儿及家属还需要面临较大的手术风险及术后并发症［4］。 因此研究先天性小耳畸形的危险因素并进行针对性的预防尤为重要［4］。 既往研究多通过对各地出生缺陷监测系统的资料进行整理，故信息量极为受限，难以进行深入探讨。 本研究采用病例对照研究方法，以问卷调查的方式对孕期致病因素进行了详细的调查，为预防先天性小耳畸形提供参考依据。

材料与方法

一、研究对象

收集2016 年6 月至2018 年6 月在湖南省儿童医院门诊就诊的1 岁以内的80 例先天性小耳畸形患儿作为病例组。 病例纳入标准：经临床检查符合先天性小耳畸形诊断依据，年龄≤12 个月；单侧耳畸形。 排除标准：后天因素引起小耳畸形；家族遗传史；合并其他系统或器官先天畸形或缺陷。 80 例患儿中，男童63 例，女童17 例，平均年龄（7. 6 ±1.9）个月，右耳58 例，左耳22 例。 临床分型［5］：Ⅱ型51 例，Ⅲ型29 例。 选取同期在湖南省儿童医院儿童保健所就诊的80 例正常儿童作为对照组，年龄＜1 岁，其中男童55 例，女童25 例，平均年龄（7.2±2.1）个月。 对两组患儿的母亲进行问卷调查，病例组获得有效问卷76 份（合格率95%），对照组获得有效问卷77 份（合格率96.25%），两组患儿的性别和年龄分布无统计学差异（P＞0.05），说明两组患儿具有较好的均衡性。

二、方法

1. 调查工具：通过查阅相关文献，结合临床中发现的可能危险因素设计调查问卷，将问卷发给专家审议与预调查后，确定最终的先天性小耳畸形相关危险因素调查表。 主要包括4 个方面： ①父母及患儿的社会人口学特征； ②围孕期患病、用药及其他意外情况； ③围孕期母亲生活环境、生活习惯及职业有害因素暴露情况； ④围孕期父亲的生活习惯及职业有害因素暴露情况。

2. 调查方法及质量控制：首先对调查工作人员进行统一培训，采取面对面访谈及问卷调查相结合的方式采集受访者信息，访谈及调查过程中需要受访者根据实际情况进行问题的答复及填写，如有不理解的地方可由调查人员进行解答，不能与他人进行讨论或受到他人的影响，填写完成后，由专门人员进行检查与核对后回收调查表。 本次调查共收到160 份问卷调查表（病例组与对照组各80 例），经核查后，病例组有效调查表76 份（合格率95.00%），对照组有效调查表77 份（合格率96.25%）。

三、统计学方法

利用Epidata 3.1 进行问卷双录入，统计学分析采用SPSS 17.0 软件进行。 计数资料以例或百分比表示，单因素分析采用卡方检验；对单因素分析有意义的因素，进行非条件Logistic 逐步回归法分析，计算各因素与先天性小耳畸形发病风险的优势比（odds ratio，OR）及95%置信区间（95%CI）。 以α ＝0.05 为检验水准，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、先天性小耳畸形的单因素分析

单因素分析结果显示：病例组与对照组的母亲受教育程度、孕早期感染史、孕早期用药史、围孕期室内装修或添置新家具情况、母亲被动吸烟频率以及孕期父母职业有害因素暴露情况差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 先天性小耳畸形的单因素分析［n（%）］Table 1 Univariate analysis of congenital microtia［n（%）］

续上表

二、先天性小耳畸形的非条件多因素Logistic 回归分析

在单因素分析的基础上，将有统计学意义的因素作为自变量进行非条件多因素Logistic 回归分析（自变量赋值见表2）；非条件多因素Logistic 回归分析发现母亲受教育程度（OR＝2.440，95%CI：1.242～4.191）、孕早期感染史（OR＝4. 933，95%CI：1.702 ～14.300）、孕早期用药史（OR＝3.773，95%CI：1.433 ～9.937）、围孕期室内装修或添置新家具（OR＝4.267，95%CI：1.580 ～11.527）、围孕期母亲被动吸烟频率（OR＝1.430，95%CI：1.115 ～1.835）及父母职业有害因素暴露（OR＝2. 962，95%CI：1.469 ～5.976）等6 个因素为先天性小耳畸形的独立危险因素，见表3。

表2 影响因素的变量赋值表Table 2 Table of variable value assignments of influencing factors

表3 先天性小耳畸形的非条件多因素Logistic 回归分析Table 3 Unconditional multivariate Logistic analysis for congenital microtia

讨 论

先天性小耳畸形从发育生物学角度来看，是在第一、二腮弓发育时期受到病原体、药物或遗传因素的影响下导致发育不全，从而产生耳和（或）面部畸形，因此深入研究先天性小耳畸形的危险因素对预防先天性小耳畸形的发生有积极意义［6］。 本次研究考虑到小耳畸形均为散发病例，因此采用适用于罕见疾病危险因素评估和病因研究的病例对照研究方法，并应用Logistic 回归模型来进行分析，共筛选出母亲受教育程度、孕早期感染史、孕早期用药史、围孕期居住场所有室内装修或添置新家具、围孕期母亲被动吸烟频率及父母亲职业有害因素暴露等6 个独立危险因素。

母亲受教育程度低是先天性小耳畸形发病的危险因素已有报道，分析其原因发现，较低的受教育程度，对母亲围孕期生活环境和生活方式均有较大的影响，同时孕期的自我保健意识也相对薄弱，本次研究中的孕早期感染以及孕早期用药史均可能与母亲的受教育程度低有一定关系［7］。 同时由于大部分孕妇在孕早期时罹患感染的机会多，因此因病毒感染而引起胎儿畸形的风险也较高［8］。 本研究发现孕早期感染也是先天性小耳畸形的独立危险因素。

鉴于大部分孕妇孕早期在不知情的情况下接受抗感染药物或其他药物治疗，使得胎儿暴露在药物中，除了已知的反应停或异维甲酸具有致畸作用外，目前很多药物都被认为与先天性小耳畸形有关，因此孕早期用药史也可能是先天性小耳畸形的独立危险因素［9，10］。

目前室内装修材料以及家居用品中均用到醛类化合物、苯及其同系物，甲醛已被WHO 确定为致畸和致癌性物质，而苯及其同系物也有研究证实其对人体具有生殖发育的毒性效应，因此围孕期母亲暴露于此类环境中是先天性小耳畸形的独立危险因素［11］。

吸烟的致畸作用在国内外研究中均有大量报道，而被动吸烟相比于主动吸烟对身体的损伤更大［12］。 我国女性作为被动吸烟的主要受害者［13］，虽然在本研究中与父亲吸烟史比较差异无统计学意义，但病例组母亲被动吸烟暴露的发生率明显高于对照组，因此母亲被动吸烟频率也是先天性小耳畸形的独立危险因素。

父母亲职业危险因素的暴露主要与重金属及农药等有关，尤其是父亲职业暴露中接触重金属较多，例如长期从事电镀、电焊、油漆涂料及矿物开采等行业的男性，与铅、汞、锰、镉接触较多，而目前铅已被证实具有生殖毒性及胚胎致畸作用，其毒性作用存在剂量效应关系，并且能够从父方传递至母方，进而引起胎儿畸形［14］。 因此父母亲职业危险因素暴露也是先天性小耳畸形的独立危险因素。

综上所述，针对先天性小耳畸形的独立危险因素，提高保健意识，并采取针对性方式进行干预是避免先天性小耳畸形出现的关键所在。