唑来膦酸联合鲑鱼降钙素治疗骨质疏松性踝关节骨折术后的临床疗效*

梁灿荣 曾展鹏 涂平生

广东省广州市番禺区中医院骨伤四科 511400

随着全国老龄化社会发展，骨质疏松性骨折一直呈上升趋势。骨质疏松性踝关节骨折是老年人第三常见的骨折，主要为受到低能量创伤所致，每年发病率为122～187人/10万人[1]。近年来，手术治疗骨质疏松性踝关节骨折技术已有较大发展，大大提高了骨折的治疗效果。而术后予以抗骨质疏松治疗，仍为十分必要，直接影响患者术后踝关节功能恢复情况[2]。唑来膦酸为第三代双磷酸盐类药物，在临床上被广泛应用，其主要通过抑制骨吸收而起到抗骨质疏松的作用。但单用双磷酸盐疗效有限。而鲑鱼降钙素可抑制骨吸收，促进骨质生成，用于高转换型骨质疏松可有效防止骨钙丢失，降低发生骨折风险，同时有一定的止痛效果[3]。对于骨质疏松性骨折，临床上常规单用一种抗骨质疏松药物，而内固定术后联用两种药物报道更少。本研究主要通过选取我院骨质疏松性踝关节骨折病例，探讨唑来膦酸联合鲑鱼降钙素治疗骨质疏松性踝关节骨折术后的临床疗效和安全性，为临床选择更有效的治疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 (1)纳入标准：①受伤机制为扭伤或其他低能量创伤；②影像学提示为经韧带联合平面及以下损伤(腓骨远端骨折合并内踝及后踝骨折)，AO分型为A3型或B3型；③生命体征平稳，可耐受手术，各项检查无明显手术禁忌证；④年龄>55岁，且骨密度检查提示T<-2.5；⑤既往未规则进行抗骨质疏松治疗；⑥术前及术后CCR≥35ml/min。(2)排除标准：①有严重的心脑血管疾病或精神疾病不能手术者；②凝血功能或其他检查结果异常不适宜手术者；③患者或家属拒绝手术；④不能完成随访患者。按上述纳入与排除标准，选取我科2017年1月—2018年12月收治的踝关节骨折患者48例，其中男18例，女30例，根据收治先后顺序，依次分为实验组和对照组，每组24例，实验组A3型11例及B3型13例，对照组A3型10例及B3型14例。其中两组年龄、性别、骨折AO分型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 手术方法及术后恢复：两组患者均由同一组医生完成手术治疗。术前常规消毒，采用腰硬联合麻醉。取仰卧位，以腓骨远端骨折端为中心切开，避免损伤腓浅神经，依次切开各层组织暴露骨折端，清除淤血及软组织后，用持骨器复位，用腓骨远端钢板及合适螺钉进行内固定；同一术口继续剥离至后踝，复位骨折端后用空心螺钉进行固定；以内踝骨折端为中心作弧形切口，避免损伤大隐动脉，清除淤血及软组织后，用复位器复位，用空心螺钉进行固定。内固定材料均由天津市威曼生物材料有限公司提供。见图1。术后应用医用高分子石膏托固定踝关节4周，并在医护人员指导下进行常规术后功能训练。术后根据患者骨折愈合情况，决定患者部分负重及完全负重时间，一般术后2～4周部分负重，6～8周完全负重。

图1 骨折术前及术后照片

1.2.2 术后药物治疗：观察组和对照组患者术后1年均予以口服钙尔奇D(惠氏制药有限公司H10950029) 600mg qd，术后第1周静滴1次唑来膦酸注射液(瑞士诺华制药，进口药品注册标准 JXH20181132)5mg∶100ml。此外，观察组患者术后第1天开始应用鲑鱼降钙素鼻喷剂(瑞士诺华制药，进口药品注册标准H20170203)，1喷(200IU)/qd，疗程1年。

1.3 观察指标 (1)踝关节功能恢复情况(Maryland足功能评分)[3-4]：美国矫形外科足踝协会(AOFAS)Maryland足功能评分系统，包括疼痛 (40分)、最大步行距离(5分)、功能和自主活动、支撑状况(10分)、地面步行 (5分)、足部对线(10分)、后足活动 (6分)、前后活动 (8分)、踝后足稳定性 (8分)、反常步态 (8分)，总分100分，优：90～100分；良：75～89分；可：50～74分；差：<50分。评分越高则表示功能恢复越好。记录两组患者术后3个月、6个月、12个月的Maryland足功能评分。(2)骨密度情况：患者术后6个月、12个月复查股骨颈及ward三角区骨密度情况。(3)骨转换标志物水平：检查两组患者术前、术后6个月、12个月血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(PINP)、β胶联降解产物(β-CTX)水平。(4)VAS评分：采用视觉模拟评分法(VAS)评价疼痛情况。总分为10分，1分表示无痛，10分表示剧痛，中间部分疼痛逐渐递增。患者根据自己感觉作出疼痛的评价。记录两组患者术前及术后1周、1个月、3个月、6个月、12个月VAS评分。(5)记录两组患者术后并发症发生状况。

2 结果

2.1 两组患者Maryland足功能评分情况 观察组治疗后不同时间段的效果差异有统计学意义(P<0.05)。术后3个月，观察组Maryland足功能评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。而术后6个月、12个月，两组患者Maryland足功能评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者Maryland足功能评分

2.2 两组患者骨密度情况 两组术前骨密度差异无统计学意义(P>0.05)。术后不同时间段的骨密度值观察组均较对照组高，组间差异有统计学意义(P<0.05)，且时间越长骨密度值越高。见表2。

2.3 两组患者骨转换标志物水平 两组患者术前血清PINP及β-CTX水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组血清PINP和β-CTX水平均比对照组降低更为明显，组间差异亦有统计学意义，且时间越长血清PINP和β-CTX水平降得越低。见表3。

2.4 两组患者VAS评分 两组患者术前VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后不同时间段的效果差异有统计学意义(P<0.05)，进行两两比较，术后1周、1个月、3个月，观察组VAS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；术后6个月、12个月，两组患者VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 两组患者ward三角及股骨颈骨密度

表3 两组患者血清PINP及β-CTX水平

表4 两组患者VAS评分分)

2.5 两组患者术后并发症及不良反应 观察组及对照组静滴唑来膦酸后分别有3例及2例患者出现发热及流感样症状，经过对症处理后无不适。观察组应用鲑鱼降钙素鼻喷剂无明显不适。

3 讨论

骨质疏松性踝关节骨折是指踝关节骨量减低导致脆性增加、强度降低，轻微外力或通常不会引起骨折的外力发生时出现踝关节的脆性骨折。根据《骨质疏松性骨折围手术期干预指南》《中国骨质疏松性骨折诊疗指南—骨质疏松性骨折诊断及治疗原则》[4-5]，骨质疏松性骨折治疗原则: 复位、固定、功能锻炼、抗骨质疏松治疗。

年轻人踝关节骨折的治疗目标是获得稳定及对称的胫距关节，以预防创伤后关节炎及其后遗症。而老年患者骨质疏松性踝关节骨折的治疗目标则更侧重于恢复负重和踝关节功能，而不是预防创伤后关节炎。这依赖于骨折复位、胫距关节的稳定性、骨折机制、最初的软骨损伤，约79.3%骨折复位具有良好的远期疗效[6]。在有效的骨折复位之后，根据指南治疗原则，是需要抗骨质疏松治疗的。双膦酸盐具有抑制破骨细胞介导的骨吸收，降低骨转换率，从而间接增加骨量的作用。口服双膦酸盐和静脉使用双膦酸盐均可显著降低绝经后骨质疏松再骨折风险。马文泽等研究发现[7-9]，唑来膦酸能够有效促进骨质疏松大鼠骨折早期愈合，增加骨痂强度，并且尽早给药有助于断端骨痂恢复至更高力学强度。鲑鱼降钙素一方面直接抑制破骨细胞活性，减少骨量的丢失，另一方面增加成骨细胞数量，并可刺激骨保护素基因的表达，减少成骨细胞的凋亡，优化并改善骨质，从而起到减轻骨痛的效果。

由于老龄患者口服双磷酸盐有胃肠道反应及依从性相对差，本研究对骨质疏松性踝关节骨折术后进行抗骨质疏松治疗，通过联合鲑鱼降钙素与唑来膦酸，发现联用鲑鱼降钙素鼻喷剂后骨密度值更高，使用时间越长骨密度值越高，这主要与两种不同种类的抗骨质疏松共同效果所致，同时抑制破骨细胞与激活成骨细胞，使骨结构优化，提高骨密度，同时使用时间越长血清PINP和β-CTX水平降得越低。有报道鲑鱼降钙素相较于其他抗骨质疏松药物，可明显抑制疼痛介质释放并阻滞相应受体，同时还能促进β-内啡肽释放，发挥中枢和周围双重镇痛效果治疗骨质疏松引起的骨痛疗效较佳[10-11]。两种药物机理共同促进骨折早期愈合，骨痂恢复更高力学强度，因此对照组患者早期疼痛感降低，踝关节功能恢复更早，对照组VAS评分会更低，Maryland足功能评分会更高。但随着时间推移，两组患者最后骨折完全愈合，VAS评分及Maryland足功能评分差异无统计学意义。同时早期的静滴唑来膦酸抗骨质疏松治疗，更利于老人的功能恢复，在一定程度上也降低了再骨折的风险。

综上所述，唑来膦酸联合鲑鱼降钙素治疗骨质疏松性踝关节骨折术后，对骨密度的有提高作用，并早期缓解疼痛，利于踝关节早期功能锻炼，取得较好的临床疗效，值得在临床上推广应用。