乌梅丸联合帕罗西汀治疗肝阳虚型抑郁症的疗效及对患者Th17/Treg平衡、相关细胞因子表达的影响Δ

李生菊，葛鑫宇，王璐洁，潘永花

(1.青海省第三人民医院中西医科，青海 西宁 810007；2.广州医科大学附属脑科医院/广州惠爱医院中医科，广东 广州 510370)

抑郁症是常见的情感与精神障碍性疾病，以持久的情绪低落、思维迟缓和躯体不适等为主要临床表现，严重时可出现自杀倾向，威胁患者生命[1]。抑郁症的发病率在全球范围内均有升高趋势，目前已成为严重的公共卫生问题之一。现代医学对其治疗主要以选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)等药物为主，尽管这些抗抑郁药能取得一定疗效，但仍不十分理想，且易引起一系列不良反应[2]。大量研究结果证实，在SSRI治疗基础上联合中医药治疗可取得满意疗效[3]。中医在抑郁症的防治中积累了丰富的临床经验，中医虽无抑郁症病名，但依据病因病机、临床表现等可将其归于“郁证”“百合病”和“脏躁”等范畴。治疗多从疏肝解郁、健脾补肾及养心安神等论治入手，少有温补肝阳，但抑郁症患者临床出现肝阳虚证并不少见，因而对证予以温补肝阳之方可取得较好的疗效。为进一步探讨肝阳虚型抑郁症的有效治疗方案，本研究在常规西药帕罗西汀治疗基础上联合中药乌梅丸内服治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年5月至2019年8月广州惠爱医院收治的肝阳虚型抑郁症患者92例。诊断标准：(1)抑郁症的诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》(CCMD-3)[4]中制定的诊断内容，17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton rating scale-17 for depression，HAMD-17)评分≥17分。(2)中医诊断参照《中华人民共和国国家标准 中医临床诊疗术语》[5]中肝阳虚型郁证的中医辨证标准，主证为情绪低落、疲乏气短、两胁胀闷及畏寒肢冷，次证为焦虑不安、健忘、烦躁、纳差、惊悸及便溏，舌脉象为舌质淡红、脉弦弱；符合主证+次证3项，结合舌脉象，可确诊。纳入标准：(1)符合抑郁症的西医诊断标准，中医辨证为肝阳虚证；(2)年龄18～75岁；(3)近1个月内未使用过抗抑郁药等相关治疗；(4)对研究知情，签署知情同意书。排除标准：(1)药物或躯体疾病导致的继发性抑郁者；(2)精神分裂症、双相障碍者；(3)严重自杀倾向者；(4)脑器质性疾病者；(5)心血管系统、免疫系统等严重原发性疾病者；(6)心肺肝肾功能障碍者；(7)凝血功能障碍者；(8)意识不清、智力障碍者；(9)有酒精、药物依赖史者；(10)妊娠或哺乳期妇女；(11)对研究药物过敏者。采用简单随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组46例。观察组患者中，男性20例，女性26例；年龄18～74岁，平均(38.5±7.4)岁；病程2个月至8年，平均(2.08±1.74)年。对照组患者中，男性19例，女性27例；年龄18～71岁，平均(37.0±9.5)岁；病程3个月至7年，平均(1.96±1.53)年。两组患者的基线资料相似，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准(批号：QH-LW-20170513)。

1.2 方法

对照组患者口服盐酸帕罗西汀片[规格：20 mg(以C19H20FNO3计)]，起始剂量10 mg/d，1周内增至20 mg/d，早餐顿服。观察组患者在对照组基础上联合乌梅丸(规格：每丸重3 g)口服，1日2丸，1日2～3次。两组患者均连续治疗8周。

1.3 观察指标

(1)HAMD-17：总分≤7分为正常，8～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，≥25分为重度抑郁。(2)副反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)评分：包括行为毒性(7项)、化验异常(3项)、神经系统(5项)、植物神经系统(8项)、心血管系统(5项)和其他(7项)6个方面，每项严重程度按0—4级评分，得分越高则副作用越明显。总分根据所有项数进行加权平均。(3)血清白细胞介素17(IL-17)、白细胞介素10(IL-10)：采集患者的外周静脉血5 ml，离心分离血清后，采用酶联免疫法检测患者血清IL-17、IL-10水平。(4)外周血Th17和Treg细胞水平：常规分离外周血单个核细胞，进行刺激、胞外和胞内染色，上流式细胞仪测定外周血中Th17、Treg细胞比例，操作均按说明书进行。(5)临床疗效。

1.4 疗效评定标准

以治疗前后HAMD-17评分的减分率作为疗效指数(N)，N=(治疗前后HAMD-17评分差值/治疗前HAMD-17评分)×100%。临床控制：N≥75%；显效：N≥50%～<75%；有效：N≥25%～<50%；无效：N<25%。总有效率=(临床控制病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率为93.48%(43/46)，明显高于对照组的73.91%(34/46)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，#P<0.05

Note: vs.control group,#P<0.05

2.2 两组患者各时间点HAMD-17评分比较

随着治疗时间的延长，两组患者HAMD-17评分均逐渐降低；治疗第2、4及8周末时，两组患者HAMD-17评分较治疗前明显降低，且观察组患者HAMD-17评分较对照组同时间点明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者各时间点HAMD-17评分比较，分)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05

Note: vs.the same group before treatment,*P<0.05; vs.control group at the same time points,#P<0.05

2.3 两组患者各时间点TESS评分比较

随着治疗时间的延长，两组患者TESS评分均逐渐降低；治疗第2、4及8周末时，两组患者TESS评分较治疗第1周末时明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；但治疗第1、2、4及8周末时，两组患者TESS评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者各时间点TESS评分比较分)

注：与本组治疗第1周末比较，*P<0.05

Note: vs.the same group at the first week after treatment,*P<0.05

2.4 两组患者治疗前后Th17/Treg细胞及其相关细胞因子水平比较

治疗后，两组患者外周血Th17细胞比例、Th17/Treg比值及血清IL-17水平较本组治疗前明显降低，外周血Treg细胞比例和血清IL-10水平则较本组治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；且与对照组治疗后相比，观察组患者同期外周血Th17细胞比例、Th17/Treg比值及血清IL-17水平明显降低，而外周血Treg细胞比例和血清IL-10水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后Th17/Treg细胞及其相关细胞因子水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

Note: vs.the same group before treatment,*P<0.05; vs.control group after treatment,#P<0.05

3 讨论

近年来，随着社会生活节奏的加快，抑郁症的发病率呈逐年递增趋势，可严重影响患者的生活质量。目前，SSRI等为该病的主要治疗药物，帕罗西汀为常用的SSRI，其通过抑制突触间隙5-HT再摄取，增加突触间隙5-HT含量，发挥相应的治疗作用[6-7]。目前，该药被广泛应用于抑郁症的治疗中，研究结果证实，其能减轻抑郁心境及伴随的紧张、焦虑与躯体症状[8]。抑郁症的发病除了与5-HT功能失调有关，也与去甲肾上腺素功能不足、胆碱能系统异常、神经内分泌系统异常及免疫功能异常等多种病理因素有关，作用机制十分复杂，因此，单纯给予帕罗西汀治疗很难取得理想的治疗效果[9]。为提高抑郁症疗效，临床在给予帕罗西汀的同时常联合其他方法治疗，如联合中医药治疗后多数患者可取得满意疗效。

抑郁症属中医“郁证”范畴，肝阳虚弱所致阳郁神颓是该病的病机之一[10]。《素问·通评虚实论》记载，“气虚为阳虚之渐，阳虚为气虚之极”。肝阳不足，疏泄失司，虚寒内生，即为肝阳虚证，可见怏怏不乐、抑郁善恐、两胁坚胀、面有青色及形寒肢冷等症，舌质淡红，脉弦弱。肝阳虚型郁证的病因病机复杂，先天阳气不足，久病可加重，气血不畅，由郁致虚，寒气乘虚而入，久之成虚寒之证；或因情志不遂，熬夜，劳累，耗损阳气，形成肝阳虚证。肝主疏泄，有赖阳气之温煦，若肝阳虚弱，则升发无力，肝主疏泄失司，可致气机不畅，情志失调，表现为情绪低落、神情萎靡。肝阳温煦不足，则可引发形寒肢冷、胁痛腹痛、失眠多梦及精神恍惚等症状。基于肝阳虚型郁证的病因病机，治宜温煦肝阳、补益肝气。乌梅丸出自东汉·张仲景的《伤寒杂病论》，是厥阴篇之主方，被广泛应用于顽固性失眠[11]、脑卒中后睡眠障碍[12]等疾病。该方除黄柏、黄连属寒，清肝阳郁热以外，其余药物均属温性，全方以温为主，着重于脏寒之证的治疗，方中乌梅、当归等走肝经，因而可用于肝阳虚证的治疗中[13]。乌梅丸方中，乌梅味酸性敛，具有补肝、敛肝、泄热和生津的功效；桂枝、附子、细辛、干姜及川椒可温煦肝阳，助其升发透达；当归、人参补肝益气；黄柏、黄连清热泻火，可清降阳郁上冲之热。诸药合用，可奏温煦肝阳、补益肝气、清上温下之功效。本研究中，观察组患者在帕罗西汀治疗基础上联合乌梅丸内服治疗后的总有效率高于对照组，HAMD-17评分较对照组降低更快、更明显；提示乌梅丸+帕罗西汀治疗肝阳虚型抑郁症的疗效显著。同时，有研究结果显示，乌梅丸有助于减轻对抗精神病药所致锥体外系反应，体现了乌梅丸的增效减毒作用[14]。

近年来，随着抑郁症发病机制研究的深入以及免疫学技术的发展，关于抑郁症与免疫功能异常的联系逐渐受到临床重视[15]。抑郁症患者机体内多存在不同程度的免疫异常状态，而随着抑郁症病情的治愈或好转，患者体内免疫紊乱状态逐渐恢复正常[16]。研究结果发现，抑郁症的发生与T细胞免疫调节密切相关[17]。Treg与Th17细胞是CD4+T细胞的不同亚群，生物学效应不同。其中Th17细胞在各种炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥重要作用。Treg细胞发挥免疫抑制作用，通过分泌抗炎因子或抑制T淋巴细胞维持免疫耐受。研究结果显示，外周血Th17/Treg比例失衡与抑郁症的发生及发展过程有关[18]。Th17细胞主要分泌细胞因子IL-17，IL-17具有强效促炎作用，Treg细胞可分泌IL-10等负调节性细胞因子，关于这二者在抑郁症等情绪障碍患者血清中表达的研究较少。张欣[19]的研究结果发现，结直肠癌患者合并焦虑情绪时，其血清IL-17含量会明显升高，IL-10含量明显降低，且随着焦虑情绪的加剧，上述细胞因子水平变化更明显。林俊锦等[20]比较了老年抑郁症伴焦虑患者与健康体检者的血清IL-17水平，结果显示，前者血清IL-17水平明显更高。本研究中，两组患者治疗后外周血Th17细胞比例、Th17/Treg比值及血清IL-17水平均较本组治疗前明显降低，外周血Treg细胞比例和血清IL-10含量则均明显升高；即两种治疗方案均能有效调节Th17/Treg细胞因子表达，促进外周血Th17/Treg细胞平衡。但观察组患者上述指标的改善更明显，表明乌梅丸联合帕罗西汀相对于单独使用帕罗西汀能进一步纠正肝阳虚型抑郁症患者外周血Th17/Treg细胞失衡状态，进而改善其病情。

综上所述，乌梅丸联合帕罗西汀治疗肝阳虚型抑郁症的整体疗效良好，起效快，HAMD-17评分降低更显著，且不良反应随着疗程的延长而逐渐减轻。该联合用药方案可能通过良性调控血清Th17/Treg相关细胞因子表达、维持外周血Th17/Treg细胞平衡的途径，发挥良好的抗抑郁效果。