血清碱性磷酸酶水平与轻型脑梗死患者卒中复发相关性研究

逯青丽，刘仲仲，蔺雪梅，曹欢，王静，刘佩，王芳，史亚玲，王清，刘国正，吴松笛

作者单位

710002 西安西安市第一医院神经内科

轻型脑梗死是一类发病时临床症状轻微的缺血性脑血管疾病，具有较高复发风险，如不进行积极治疗，可导致患者残疾或死亡[1-2]。随着患病率的增加，轻型脑梗死的复发问题日益受到关注[2-3]。血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一种催化钙化抑制剂有机焦磷酸盐水解的酶，在体内参与动脉粥样硬化形成、炎症反应等病理生理过程[4]。既往研究发现血清ALP与脑梗死患者的疾病严重程度、预后不良事件和全因死亡风险有一定的相关性[4-6]。新近研究报道血清ALP升高与脑梗死卒中复发风险增加相关[6-7]。本研究基于西安市脑卒中数据库[8]，拟探讨血清ALP水平与轻型脑梗死患者1年卒中复发的相关性，以期为轻型脑梗死防治提供一定理论依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入西安脑卒中数据库2015年1月1日-12月31日连续登记的轻型脑梗死住院患者，该数据库包括西安地区4所三级甲等医院，西安市第一医院、西安市中心医院、西安市第九医院和西安市中医医院。

纳入标准：①临床诊断为急性脑梗死，符合世界卫生组织诊断标准[9]，并经头颅CT或MRI证实；②入院NIHSS评分≤3分[10]；③年龄≥18岁；④发病至入院时间≤7 d；⑤入院24 h内均进行血清ALP检测；⑥研究数据齐全，均有1年随访资料。

排除标准：①头颅CT或MRI证实脑出血或蛛网膜下腔出血；②非脑血管病事件，如原发脑肿瘤、脑转移瘤、硬膜下出血、脑外伤等；③起病到入院时间＞7 d；④已确诊的肝病（患者自述肝脏相关病史或总胆红素水平升高超过1.3 mg/dL）[11]、严重肾脏疾病、恶性肿瘤、血液及骨骼系统疾病、严重感染性疾病等。

1.2 资料收集 本研究通过西安脑卒中数据库平台，收集包括患者的人口学特征（年龄、性别）、危险因素（吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、心房颤动和既往卒中史）、心率、入院24 h内实验室检验指标（TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸、白细胞和CRP）等基线资料，以及继发肺炎、出院mRS评分等。其中相关危险因素的定义和标准同中国国家卒中登记研究（China National Stoke Registry，CNSR）[12]。

1.3 血清碱性磷酸酶检测与分组 血清ALP水平检测方法为入院24 h内抽取空腹血样，各研究中心采用非冷冻血样自动生化仪速率法检测；实验室的基准根据制造商的规格进行了量化。将血清ALP按照四分位数分组法分为四组，各组范围如下：Q1组为≤62.7 U/L，Q2组为62.7～75.3 U/L，Q3组为75.3～92.8 U/L，Q4组为＞92.8 U/L[7]。

1.4 随访 以患者入院确诊时间作为起点，分别在1个月、3个月、6个月和1年采取电话或当面问询的形式对患者卒中复发、全因死亡和预后不良进行随访，时间误差≤7 d。本研究观察的终点事件为研究对象1年内出现卒中复发。对于拒绝继续参加登记的患者或者5个工作日期间每天3次电话联系仍不能随访到的患者视为失访。

卒中复发定义为随访中再次出现新发的急性卒中事件，包括脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血[6]。

1.5 统计学方法 应用Empower Stats与R软件进行统计分析。计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。符合正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布以中位数（四分位数间距）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。通过单因素和多因素Logistic回归分析血清ALP与轻型脑梗死患者1年卒中复发的关系。校正变量的筛选根据临床意义或者对效应值OR的影响是否超过10%来确定，趋势检验组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共入组933例轻型脑梗死患者，排除缺失血清ALP检测结果的患者38例，最终纳入895例。平均年龄为63.52±12.31岁，男性572例（63.9%），女性323例（36.1%），入院NIHSS评分中位数为2分。1年内发生卒中复发共计26例（2.9%），其中血清ALP Q1～Q4组分别为4例（1.7%）、5例（2.2%）、8例（3.5%）和9例（4.5%），各组间差异有统计学意义（P＜0.05）。2.2 血清ALP四分组患者临床特征 比较轻型脑梗死患者血清ALP四分组（Q1～Q4组）间的人口学特征、既往史、入院和出院评估、并发症和重要的临床检验数据等基线特征。血清ALP四分组组间整体比较发现性别、谷丙转氨酶、谷草转移酶水平差异具有统计学意义。其余变量组间比较差异无统计学意义（表1）。

2.3 血清ALP与轻型脑梗死患者1年卒中复发回归分析 校正相关混杂因素（年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、心房颤动、既往卒中史、心率、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐和CRP）后，多因素Logistic回归分析显示，血清ALP每升高1 U/L，轻型脑梗死患者的1年卒中复发风险增加2%；每升高10 U/L，1年卒中复发风险增加19%（表2）。曲线拟合分析显示，随着血清ALP水平增高，轻型脑梗死患者的1年卒中复发率呈上升趋势（图1）。

将血清ALP按照四分位数分组法分为四组处理，校正相关混杂因素后，多因素Logistic回归分析显示，高水平组（Q2～Q4组）的1年卒中复发风险与最低水平组（Q1组）差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。趋势检验分析显示，血清ALP四分组间1年卒中复发风险升高趋势无统计学意义（校正后趋势检验P=0.103）。

3 讨论

ALP作为血管钙化调节剂之一，在体内参与动脉粥样硬化形成、炎症反应等病理生理过程[4]。轻型脑梗死因复发风险较高，近年受到关注[2，13]。既往已有临床研究通过评估血清ALP水平，探讨其与卒中预后风险的相关性[4]。如Ryu等[5]与Zhong等[14]研究发现血清ALP对卒中患者的死亡有预测作用；Kim等[15]研究发现血清ALP可作为急性脑梗死患者早期预后不良的预测因素；Zong等[6]研究报道血清ALP水平升高与卒中患者的1年卒中复发风险显著相关。但血清ALP与轻型脑梗死的卒中复发是否相关？目前尚未有报道。本研究通过西安市脑卒中数据库平台，对血清ALP与轻型脑梗死患者1年卒中复发的相关性进行了初步研究。

本次研究发现，西安地区轻型脑梗死患者的1年卒中复发率为2.9%，与Zhang等[16]研究非心源性轻型脑梗死患者1年卒中复发率3.3%相接近，低于Tan等[13]研究轻型脑梗死患者（NIHSS评分≤5分）1年卒中复发率13.2%及Park等[1]研究轻型脑梗死（NIHSS评分≤5分）或高危TIA患者1年卒中复发率6.1%。本次研究中轻型脑梗死患者1年卒中复发率较低，可能与区域性特点，包括地理环境、种族、生活方式、饮食习惯和医疗水平等因素有关。其中，自2013年氯吡格雷在高危急性非致残性脑血管事件患者（Colopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究[10]阳性结果后，国内轻型脑梗死患者得到更为积极的二级预防治疗；本次西安卒中登记研究各

分中心对于轻型脑梗死患者多采用强化抗血小板药物治疗与规范二级预防[1，10，17]，可能是区域复发率较低的原因之一。

表1 血清ALP四分组患者临床特征比较

图1 校正后血清ALP水平与轻型脑梗死患者1年卒中复发率的曲线拟合图

表2 血清ALP与1年卒中复发相关性回归分析

本次研究提示血清ALP可能是轻型脑梗死患者1年卒中复发的独立影响因素。可能的机制包括：①参与动脉钙化调节：ALP可通过水解作用使得有机焦磷酸盐失去活性，加速血管钙化[18-19]。ALP还可通过诱导静脉胶原蛋白在血管壁沉积介导血管钙化，导致微血管功能障碍[11，20]。血管钙化导致血管硬化、衰老，进而导致动脉粥样硬化[21]。随着血清ALP水平增高，血管钙化明显，继而促进血管疾病事件发生。②改变血管内皮稳态：ALP高度表达在脑微血管内皮细胞中，内皮细胞在维持血管内稳态中尤为重要[4，22]。研究发现血清ALP升高与原发性高血压患者的血管内皮细胞功能障碍相关[23]。③参与炎症反应：血清ALP被认作是一种炎症标志物，在炎症的分解和进展平衡之间起着负反馈调节的作用，加重神经退行性变[24]。

本研究将血清ALP按照四分位数分组法分为四组处理，校正相关混杂因素后采用Logistic回归发现，最低水平组（Q1组）与高水平组（Q2～Q4组）的1年卒中复发风险均无统计学差异，但Q2组、Q3组和Q4组的效应值（OR值）均较Q1组升高。可能由于本研究纳入的样本量较小，各组间复发的例数差异不大，导致升高的趋势无统计学差异，但仍具有一定的临床参考意义。

本研究具有一定的局限性，具体包括：①各分中心为区域内三级甲等医院数据，未纳入社区医院等基层单位，存在数据偏倚；②样本量相对较小，观察周期还相对较短；③缺乏包括抗血小板聚集和他汀类药物干预的数据等。后续研究中我们将逐步协调各中心的卒中质量控制，对相关指标进行质控和同质化管理。最新的卒中登记中已经纳入药物、卒中TOAST分型等指标。