老年2型糖尿病患者肌量水平与胰岛B细胞功能的相关性研究

杨怡倩，王 军

(1.昆山市第一人民医院 内分泌科，江苏 昆山 215300；2.南通大学附属医院 老年医学科，江苏 南通 226001)

衰老伴随着身体组成的重大变化，这些改变对老年人的功能状态产生负面影响，包括逐渐出现的骨骼肌萎缩、力量减弱和身体活动能力的下降[1-2]。1989年，Rosenberg[3]首次提出了骨骼肌减少症(sarcopenia)，简称肌少症，来描述与年龄相关的肌肉萎缩。

近年来，肌少症已被公认为是糖尿病的慢性并发症之一，可能与糖尿病患者无症状的下肢肌肉灌注不良、糖尿病周围神经病变、腿部葡萄糖摄取减少、肿瘤坏死因子(TNF-α)及白细胞介素- 6(IL-6)等细胞因子水平增加、胰岛素抵抗有关[4-5]。骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖代谢的主要场所，是维持血糖平衡的主要因素。胰岛素是一种合成代谢激素，它能刺激包括肌肉合成在内的蛋白质合成。2型糖尿病(T2DM)患者中，胰岛B细胞分泌更多的胰岛素以代偿胰岛素抵抗，循环中胰岛素浓度升高进一步损害骨骼肌对胰岛素的敏感性，从而进一步影响骨骼肌蛋白的合成代谢[6]。肌少症的发生与胰岛素抵抗及糖尿病的发生互为因果，恶性循环，对老年人的生活质量有着很大的影响。目前，糖尿病合并肌肉病变的机理并不十分清楚，本研究选取老年T2DM患者为研究对象，探讨患者肌量水平与胰岛B细胞功能各指标间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年10月至2018年12月在南通大学附属医院内分泌科住院治疗的T2DM患者147例。

1.1.1 纳入标准：年龄60～85岁，T2DM的诊断按世界卫生组织(WHO)1999年制定的糖尿病诊断标准。

1.1.2 排除标准：(1)1型糖尿病、特殊类型糖尿病、伴有糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征、乳酸性酸中毒、感染等急性并发症；(2)甲状腺功能异常、严重的肝肾功能不全；(3)有脑卒中、恶性肿瘤、安装心脏支架或冠状动脉搭桥术、安装心脏起搏器、安装骨折内固定钢板者等影响日常生活的疾病；(4)无自主活动能力；(5)近3个月服用过特殊的营养补充剂如蛋白粉等。

1.2 研究方法及检测指标

收集研究对象年龄、性别、身高、体重、糖尿病病程、降糖方案、既往病史等一般资料，计算体重指数(BMI)。根据亚洲肌少症工作组(AWGS)对于肌少症的诊断标准，使用双能X线测定法测量四肢骨骼肌质量(ASM)，以四肢骨骼肌质量指数(skeletal muscle index，SMI)来评价肌量水平[7]。SMI=四肢骨骼肌质量(kg)÷身高2(m2)。男性SMI<7.0 kg/m2，女性SMI<5.4 kg/m2，即认为存在肌量减少。将147例患者分为肌量减少组(n=54)和肌量正常组(n=93)。

研究对象禁食8 h，清晨空腹状态下采集血样测量空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)及维生素D水平。按血清维生素D水平分为维生素D缺乏(<20 ng/mL)、维生素D不足(20～30 ng/mL)及维生素D充足(>30 ng/mL)。行胰岛素释放实验(100 g标准馒头餐)，记录进食30 min后采集血样测量的葡萄糖、胰岛素和C肽值。根据公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-B)、胰岛素生成指数30(IGI30)、处置指数30(DI30)。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5；HOMA-B=20×空腹胰岛素(mU/L)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]；IGI30=(30 min胰岛素-0 min胰岛素)/(30 min血糖-0 min血糖)；DI30=IGI30/HOMA-IR。

分析T2DM患者肌量水平与胰岛B细胞功能各指标间的相关性。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者一般资料的比较

147例老年T2DM患者中，肌量减少患者54例，占总数36.7%，其中男性34例(占肌量减少人群63.0%)，肌量减少组男性比例显著高于肌量正常组；肌量减少组患者BMI、四肢脂肪质量、躯干脂肪质量、全身脂肪质量、预计的内脏脂肪质量、全身脂肪百分比均低于肌量正常组(P<0.05)，见表1。

表1 老年T2DM患者不同肌量组间一般资料的比较

2.2 两组患者生化指标的比较

肌量减少组患者FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-B、IGI30、DI30水平均低于肌量正常组(P<0.05)，见表2。

表2 老年T2DM患者不同肌量组间生化指标的比较

2.3 SMI水平与各临床指标的相关性

按性别进行的相关性分析显示，男性SMI与BMI、FCP、HOMA-B、IGI30、四肢脂肪质量呈正相关关系(r>0，P<0.05)；女性SMI与BMI、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-B、IGI30、四肢脂肪质量、躯干脂肪质量、全身脂肪质量、预计的内脏脂肪质量存在正相关关系(r>0，P<0.05)，见表3。

表3 SMI水平和各临床指标的Spearman相关分析

Tab 3 Spearman correlation analysis of SMI level and clinical indicators

2.4 调整混杂因素后，SMI水平与胰岛B细胞指标间的相关性

按性别进行偏相关分析，控制了单因素分析有意义的BMI、四肢脂肪质量、躯干脂肪质量、全身脂肪质量、预计的内脏脂肪质量共5个混杂因素对SMI的影响，男性SMI与FCP、HOMA-B呈正相关关系(r=0.324，P=0.014；r=0.301，P=0.024)；女性SMI与各指标未见相关性(P>0.05)，见表4。

表4 SMI水平和胰岛B细胞功能的偏相关分析

3 讨 论

Cheng等[8]的一项纳入了1766名中国男性和1778名中国女性的横断面研究，发现在70岁以上的人群中，男性肌少症的检出率为13.2%，女性肌少症的检出率为4.8%，差异有统计学意义。本研究结果显示，在老年T2DM合并肌量减少的54例人群中，男性肌量减少人群比例显著高于女性，提示男性患者，尤其是老年男性T2DM患者可能更易合并肌少症。男性骨骼肌丢失速率高于女性的机制仍不清楚，可能与睾酮分泌下降有关。睾酮是一种合成代谢激素，通过激活细胞中的PI3K/Akt系统刺激肌肉蛋白的合成维持肌量，相对于雌激素而言，它对肌肉的作用更为明显[9]。也有研究发现，低睾酮血症可降低男性胰岛素敏感性，长期高血糖状态产生的糖毒性作用通过影响胰岛素的基因表达，使得胰岛素分泌功能障碍，胰岛素信号缺失会导致蛋白质合成减少及降解增加，最终导致肌肉质量下降[10-11]。此外，伴随增龄，女性更容易出现身高下降，有研究发现，70岁以上的女性身高平均下降了10 cm，而相同年龄的男性则下降了8 cm[8]。老年人身高下降越多，四肢骨骼肌质量与身高平方的比值(ASM/height2)就越高，因此，被归类为肌少症的概率随之下降，这可能是女性肌少症患病率低于男性的一个原因。本研究结果提示对老年男性T2DM患者更应注意肌量的变化，必要时可以检测其内分泌水平，比如加测睾酮水平，以便进一步研究，为临床干预提供方向。

Tanaka等[12]在未使用过胰岛素降糖治疗的191名老年男性T2DM患者中发现，肌量减少组指标FINS及FCP显著低于肌量正常组，提示内源性胰岛功能下降是老年男性T2DM人群患肌少症的独立危险因素。本研究中，控制了BMI、四肢脂肪质量等混杂因素后，偏相关分析结果显示，男性SMI与FCP、HOMA-B存在正相关关系(r=0.324，P=0.014；r=0.301，P=0.024)；女性SMI与胰岛B细胞功能的各指标无明显相关性(P>0.05)。C肽与自身胰岛素摩尔量一致，不受外源性胰岛素的干扰，能真实反映基础的内源性胰岛素分泌水平；稳态模型HOMA-B指数是由Matthews等[13]提出，与口服葡萄糖耐量试验及高糖钳夹实验评估的胰岛B细胞功能有一定的相关性[14]；早期相胰岛素生成指数IGI30和处置指数30也是反映胰岛B细胞功能的有效指标，这些指标的降低均可提示胰岛B细胞功能的减退。本研究发现，在老年男性T2DM中，肌量的丢失与胰岛B细胞功能的减退呈正相关，而女性中并没有发现这种相关性，可能与女性肌少症患病率低，纳入的样本量偏小有关。骨骼肌占人体总重量的40%，它促进着约80%的胰岛素介导的餐后葡萄糖的处理，伴随增龄，骨骼肌在数量和质量上都在减少，可能导致胰岛素敏感性下降和葡萄糖调节功能受损。因此，在临床上分析胰岛B细胞功能减退与其他并发症相关的时候，也不能忽视其与肌量丢失的相关性。

Srikanthan等[15]研究发现相对肌肉质量和胰岛素抵抗、糖尿病前期患病率之间存在负相关。日本的一项前瞻性研究发现，控制了性别、年龄、BMI、空腹血糖等基线参数后，大腿肌肉面积与HOMA-IR呈负相关(P=0.033)[16]。根据相关研究结果，我们推测本研究中T2DM患者肌量水平与胰岛素抵抗的负性相关可能仍然存在，因为一般而言，高脂肪、低肌肉会加重胰岛素抵抗，脂肪细胞积极分泌瘦素和促炎因子，刺激肌肉分解代谢，加速肌少症的发生，额外的体重增加主要以脂肪形式出现，形成一个恶性循环。但本研究相关分析未有发现肌量水平与HOMA-IR存在负相关，这与预期结果并不一致。可能与肌量减少的评判标准不一、本研究样本量偏少、样本中肌量正常组人群其全身脂肪比例明显高于肌量减少组有关。Lim等[17]的发现与本研究结果部分一致，使用ASM/Height2公式计算得到的SMI值与BMI、内脏脂肪面积和HOMA-IR呈正相关，而使用ASM/Weight公式计算得到的SMI值与这些因素呈负相关。因此，肌量与胰岛素抵抗之间的潜在关系，仍需在不同的相对肌量评估指标下进一步研究。

综上所述，老年男性T2DM患者的肌量减少与胰岛B细胞功能的下降存在相关性，但本研究是一个横断面研究，仍需前瞻性研究进一步验证其因果关系。