月份和妊娠时期对妊娠期维生素D影响的混合线性模型分析

程莱 陈计刚 王志坚

【摘 要】 目的：确定月份、孕期（妊娠早期和妊娠晚期）对妊娠期维生素D（Vit D）的影响效应，以及妊娠期Vit D大体变化趨势。方法：选取2017年4月至2018年3月一年周期内在本院产检和分娩的单胎妊娠孕妇作为研究对象，在妊娠早期行25-羟维生素D[25-（OH） D]水平检测孕妇2839例，在妊娠晚期行25-（OH） D水平检测孕妇1536例，妊娠早期和妊娠晚期同时行25-（OH） D检测孕妇985例。分析：1）一年内同月份妊娠早期和妊娠晚期孕妇血25-（OH） D水平情况;2）一年内同一孕妇妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平混合线性模型分析。结果：1）一年的周期内，相同月份的妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;2）孕期（妊娠早期和妊娠晚期）对25-（OH） D水平无显著影响（F=3.173，P=0.075），月份对25-（OH） D水平的影响是显著性的（F=37.068，P=0.000）。结论：在妊娠过程中，妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并无显著变化，对妊娠期Vit D水平产生重要影响的是月份，应鼓励妊娠女性在妊娠期间多参加户外活动，进行Vit D补充时，可根据月份调整Vit D的剂量。

【关键词】 混合线性模型;维生素D;25-羟维生素D;妊娠

文章编号：WHR201908159

[Abstract] Objective：To determine the influential effect of month， pregnancy period （early and late pregnancy） on vitamin D and the general trend of vitamin D during pregnancy. Methods： Single pregnant women who received routine prenatal examination and delivered in our hospital during the one-year cycle from April 2017 to March 2018， were selected as research objects， the level of 25-hydroxyvitamin D[25-（OH）D] were tested. There were 2839 pregnant women in the early pregnancy and 1536 pregnant women in the late pregnancy. The 25-（OH）D levels of 985 pregnant women were tested simultaneously in the early and late pregnancy. Analysis： 1）the blood levels of 25-（OH） D in pregnant women of the same month in the early and late pregnancy; 2） mixed linear model analysis of 25-（OH） D levels in the early and late pregnancy of the same pregnant woman. Results： 1） There was no significant difference in 25-（OH） D levels between the early and late pregnancy in the same month（P>0.05）. 2）Pregnancy period （early and late pregnancy） had no significant effect on 25-（OH） D level （F=3.173， P=0.075）， the month had a significant effect on 25-（OH） D level （F=37.068， P=0.000）. Conclusion： During pregnancy， vitamin D level has no significant change in the early and late stages of pregnancy， the month has an important impact on vitamin D. Pregnant women should be encouraged to participate in outdoor activities during pregnancy， and the dose of Vitamin D Supplementation can be adjusted according to the month.

[Key words]Mixed linear model;Vitamin D;25-hydroxyvitamin D;Pregnancy

维生素D（Vit D）是一种脂溶性类固醇激素，是调节钙磷代谢的重要激素。人体内大部分Vit D由阳光紫外线照射转化而成，因此光照对人体Vit D水平有着至关重要的影响。在妊娠期，由于妊娠的不同时期分别处于不同的月份，使得妊娠女性在妊娠的不同时期所接受到的光照条件也不尽相同，从而为研究妊娠期Vit D水平的变化趋势带来了困惑。目前关于妊娠期Vit D在孕期变化的研究结果不一致，鉴于此原因，本文作者通过混合线性模型的方法分析月份和妊娠时期（妊娠早期和妊娠晚期）对妊娠期Vit D水平的影响效应，确定妊娠期Vit D水平的大体变化趋势。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集2017年4月至2018年3月一年周期内在本院定期产检和分娩的单胎妊娠孕妇作为研究对象。在妊娠早期行25-羟维生素D[25-（OH） D]水平檢测孕妇2839例，在妊娠晚期行25-（OH） D水平检测孕妇1536例，妊娠早期和妊娠晚期孕妇的年龄和孕前体质量指数差异无统计学意义（P>0.05）。在妊娠早期和妊娠晚期均行25-（OH） D水平检测的孕妇985例。

纳入标准：1）单胎妊娠;2）年龄>18岁;3）Vit D补充量<200IU/d。

排除标准：1）双胎或多胎妊娠;2）已知代谢性骨疾病或有慢性疾病相关的骨骼异常（如：肾脏或肝脏疾病）;3）当前服用药物可能干扰Vit D代谢（如：抗惊厥药物、抗结核药物）;4）胎儿畸形;5）肾结石;6）甲状腺及甲状旁腺功能异常;7）既往有高血压、糖尿病、妊娠期糖尿病等其他内分泌疾病。

1.2 孕期25-（OH） D的检测

分别于妊娠10～12周建卡产检时和妊娠晚期入院分娩时抽取肘静脉血5mL，应用电化学发光法（罗氏公司E602机器及配套试剂）测定血25-（OH） D水平。并对25-（OH） D水平进行分级：<20ng/mL为25-（OH） D缺乏;20～30ng/mL为25-（OH） D不足;>30ng/mL为足量。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，用t进行检验;计数资料用%表示，行χ2检验。采用混合线性模型分析月份和妊娠时期对25-（OH） D水平的影响效应。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一年内同月份妊娠早期和妊娠晚期孕妇血25-（OH） D水平情况分析

在2017年4月至2018年3月一年周期内，妊娠早期行25-（OH） D水平检测孕妇共2839例，妊娠晚期行25-（OH） D水平检测孕妇共1536例。在此一年的周期内，相同月份的妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），其中夏季（7、8、9月）25-（OH） D水平明显高于冬季（1、2、3月）25-（OH） D水平（P<0.05）。各月份25-（OH） D具体水平情况详见表1。

在上述一年周期内，在妊娠早期人群中，25-（OH） D总体缺乏率为65%（1841/2839），总体不足率为28%（809/2839），总体足量率为7%（189/2839）。在妊娠晚期人群中，25-（OH） D总体缺乏率为63%（974/1536），总体不足率为28%（429/1536），总体足量率为9%（133/1536）。妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平一年周期内总体分级情况无统计学差异（P>0.05），若分级情况按照各个月份进行比较，这种分级差异也无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

2.2 同一孕妇妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平混合线性模型分析

在2017年4月至2018年3月期间内，共有985例孕妇同时在妊娠早期和妊娠晚期行25-（OH） D水平检测，通过混合线性模型固定效应检验分析月份和孕期（妊娠早期和妊娠晚期）对25-（OH） D水平的影响，结果显示：孕期（妊娠早期和妊娠晚期）对25-（OH） D水平无显著影响（F=3.173，P=0.075），月份对25-（OH） D水平的影响是显著性的（F=37.068，P=0.000）。详见表2。

3 讨论

Vit D是一种脂溶性类固醇激素，除少部分经食物获取外，大部分由皮下的7-脱氢胆固醇在阳光紫外线照射下转化而成，因此光照条件对人体内Vit D水平有着至关重要的影响。吸收入血的Vit D与Vit D结合蛋白相结合，转运到肝脏，在25-羟化酶的作用下转变为25-（OH） D，然后25-（OH） D又在肾脏1α-羟化酶催化下，进一步转化为具有很强生理活性的1，25-羟维生素D[1，25-（OH）2 D][1]。25-（OH） D是Vit D在人体内主要储存形式，半衰期约21d，其检测不受进食和生理节律的影响;1，25-（OH）2 D半衰期为4～6h，虽较稳定，但血中浓度低，仅为25-（OH） D的千分之一，同时由于测定方法难以标准化，易受外源性因素影响，检测难度和误差远远高于25-（OH） D，故在本研究中我们也使用检测25-（OH） D水平来反映妊娠期女性Vit D的营养状况[2]。

在妊娠期，矿物质代谢发生生理性变化，胎儿在宫内生长发育大约至少需要30g钙的积累才能满足自身正常的骨骼发育，这种变化从孕早期开始，在孕晚期达到高峰，这部分钙的来源依赖于母体[3]，Vit D是调节钙磷代谢的重要激素，在此过程中起着重要的作用。此外许多研究还认为，妊娠期Vit D的缺乏、不足与妊娠期糖尿病[4]、妊娠期高血压疾病[5]、早产[6]等不良妊娠结局的发生存在着一定的相关性。但在当前，孕期Vit D的缺乏和不足在全球范围内是一个普遍存在的问题，被研究者所公认。荷兰一个大样本的列队研究中[7]，测量了7256位孕20周左右孕妇血25-（OH） D水平情况，其中有26%的孕妇25-（OH）D水平<10ng/mL，为严重缺乏状况。在一个系统性回顾分析中[8]，即使在阳光灿烂的地中海区域，孕期Vit D缺乏发生率仍高达23%～90%，孕期Vit D不足发生率为9%～41%。而Vit D缺乏和不足在发展中国家的形势则更为严峻，例如曾有报道在我国浙江地区，孕晚期Vit D缺乏和不足者竟高达88.8%[9]。在本研究中，2017年4月至2018年3月一年的周期内，妊娠早期和妊娠晚期孕妇Vit D总体缺乏和不足率分别为93%和91%;而在光照时间和强度更少的冬季（1、2、3月），这种状况更为惊人，妊娠早期和妊娠晚期孕妇的Vit D缺乏率近乎100%，且体内Vit D水平更低，因此在冬季更要鼓励孕妇户外活动和重视Vit D的补充。

鉴于Vit D对妊娠期的重要性和妊娠人群中普遍缺乏、不足的现状，故孕期补充外源性Vit D制剂成为近年来临床工作中十分重视的内容，但是目前对于何时补充和补充多大剂量的Vit D、以及补充Vit D有效性和安全性等方面并无确定性结论。同时在补充Vit D时，明确妊娠期Vit D在孕期的变化趋势，为妊娠期Vit D补充的个体化选择和剂量调整提供参考，也是临床所关注的问题。

由于光照对人体内Vit D水平有着至关重要的影响，而妊娠的不同时期分别处于不同的月份，使得妊娠女性在妊娠的不同时期所接受到的光照条件也不尽相同，这为研究妊娠期Vit D水平的变化带来了困难。目前关于妊娠期Vit D水平在孕期变化的研究结果并不一致。有研究认为[10]，从妊娠早期开始，25-（OH） D水平便呈增加趋势，孕早期25-（OH） D水平要显著低于孕中期和孕晚期水平;Kassai等[8]研究则认为，与孕早期25-（OH） D水平相比，孕晚期可增加两倍。国内的Zhang等[11]研究认为血25-（OH） D水平在孕期呈不断下降趋势。而Ritchie等[12]研究却认为在非孕期、孕期和哺乳期25-（OH） D水平并无明显差异。上述研究结果不一致，可能的原因是：1）未将妊娠时期（如：妊娠早、中、晚期）所处的月份因素考虑在内，不同月份的光照条件是不同的，如果在比较不同妊娠时期25-（OH） D水平时，仅将不同月份内的25-（OH） D水平进行简单的均值比较，必然会导致研究结果的不一致;2）未对同一孕妇整个孕期的Vit D变化情况进行分析，由于每个孕妇的基础（孕前）Vit D水平、饮食和户外活动等生活习惯均有不同，若不对同一孕妇整个孕期的Vit D水平进行纵向分析，也会影响对孕期维生素D水平变化的判断。

在本研究中，为克服上述问题，笔者先对一年周期内相同月份内妊娠早期和妊娠晚期不同人群的25-（OH） D水平进行横向比较，发现在相同月份内，妊娠早期和妊娠晚期不同人群的25-（OH）D水平和分级情况并无差异，同普遍的研究一样，光照条件好的月份25-（OH） D水平明显较高，这初步说明妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并无明显变化，月份是妊娠期Vit D水平的影响因素。上一部分的研究，针对的是不同人群25-（OH） D水平情况，为了排除不同人群基础Vit D水平和生活习惯的差异，并为了进一步确定月份和妊娠时期对妊娠期Vit D水平的影响效应，笔者选取了985例在妊娠早期和妊娠晚期同时行25-（OH） D检测的孕妇，这些孕妇25-（OH） D的特点为同一个体在妊娠不同时期（妊娠早期和妊娠晚期）纵向地重复测量数据，从而将同一个体孕期的25-（OH） D变化纳入研究。通过混合线性模型固定效应检验分析得出，妊娠时期（妊娠早期和妊娠晚期）对25-（OH） D水平并无显著影响效应（F=3.173，P=0.075），而月份对妊娠期25-（OH） D水平有着显著的影响效应（F=37.068，P=0.000），这也说明妊娠时期对孕期25-（OH） D水平并无影响，孕期25-（OH） D水平的变化主要原因是月份的改变，从而进一步证实了上一部分的研究结果。

综上所述，通过本研究发现，在整个妊娠过程中，妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并无显著变化，对妊娠期Vit D水平产生重要影响的是月份（光照条件），因此应该鼓励妊娠女性在妊娠期间多参加户外活动，降低Vit D缺乏和不足的概率;在进行Vit D补充时，可根据月份调整Vit D的剂量。

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