STAT3在胃肠道间质瘤中的研究进展

李泽伦 钟晓刚

【摘 要】胃肠道间质瘤（ gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是起源于Cajal細胞或胃肠道间质干细胞的消化系统肿瘤。KIT、PDGFRA基因的突变导致酪氨酸激酶异常激活是其主要的发病机制。主要的治疗手段为手术切除及服用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，但伊马替尼原发和继发性耐药的问题影响着治疗效果和患者的预后。虽然大量研究表明STAT3参与多种恶性肿瘤的增殖、分化和迁移，但是STAT3与GISTs之间的还未见大量相关性研究，可能为治疗GISTs提供新的切入点及治疗策略。

【关键词】胃肠道间质瘤（GISTs）;STAT3;治疗;综述

胃肠道间质瘤（ gastrointestinal stromal tumors，GISTs）于1983年由Mazur MT等[1]首次提出，是消化系统中最为常见的间叶组织源性的肿瘤。KIT基因、血小板源性生长因子受体α（ PDGFRA） 基因的突变是其主要的发病机制[2-3]。目前手术切除结合酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是其主要的治疗方式[4-5]。但是伊马替尼原发性及继发性耐药问题经常让临床治疗陷入困境[6]。细胞信号传导和转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），作为连接炎症和肿瘤的信号通路分子，其活化可引起肿瘤细胞中诸多基因沉默、表达异常及不稳定等，进一步诱导化疗、靶向药物治疗耐药的发生[7]，可为GISTs 治疗提供新的治疗策略并有望成为GIST逆转耐药的靶点。现就STAT3在胃肠道间质瘤中的研究进展做一综述。

1 STAT3 作用机制

1.1 STAT3结构与功能

STAT3是由17号染色体（q21）编码的，由750-800个氨基酸组成的DNA结合蛋白，分子量约89-93kDa。其主要结构与STAT家族类似，由参与蛋白质之间相互作用的N-端卷曲结构域;DNA结合域;SH-2结构域和C端转录激活域构成[8]。其中SH-2结构域参与STAT3磷酸化的过程，并促进其同源二聚体的形成[9]。STAT3的主要磷酸化位点是Tyr 705和Ser 727，其中Tyr 705参与酪氨酸磷酸化，Ser 727参与丝氨酸磷酸化。一旦被上游信号激活，STAT3被磷酸化，导致STAT3形成同源二聚体并向细胞核内易位，随后允许STAT3下游靶基因的转录[10-11]。进而激活相关基因：与细胞生存、凋亡及周期调控相关的BCL-XL、BCL-2、c-Myc、MCL-1和survivin，与增殖相关的cyclin D1、与迁移和侵袭相关的MMP-2、MMP-7、MMP-9、Rho、Rac以及与血管生成相关的VEGF等，进一步调控恶性肿瘤的增殖、分化和迁移[10]。

1.2 STAT3在GIST发病机制中的作用

2003年，Paner GP等[12]发现STAT3在胃肠道间质瘤中表达。通过免疫组织化学检测了11例胃肠道间质瘤中活化的STAT 3（p-STAT3）的表达。所有GISTs都有磷酸化STAT3 （tyr 705）的强核和可变细胞质表达。同时证明了STAT3与胃肠道间质瘤的发病具有相关性。

胃肠道间质瘤的发病约85%与KIT基因突变有关，而STAT3作为其下游的分子，部分会在KIT基因激活后发生磷酸化[13]，经过磷酸化的STAT3与靶基因结合同时修饰基因的表达，进一步促进肿瘤的发生与发展，并参与凋亡与分化。而且Ning等[14]证实KIT基因的突变与STAT3的激活密切相关。Bahlawane等[15]证实在突变的PDGFR受体介导的信号传导过程中STAT因子（STAT1、STAT3和STAT5）是重要的组成部分。STAT3的激活参与了GISTs的发生与发展。

2 STAT3与伊马替尼治疗

20年前，Hirota等在胃肠间质瘤中发现了 KIT基因突变，这一发现为GISTs的治疗方案及临床研究掀开了全新的一页[16]。随后证实PDGFRA、KIT基因的突变导致酪氨酸激酶异常激活是GISTs主要的发病机制[17]。在此之后小分子酪氨酸激酶抑制剂的甲磺酸伊马替尼的应用改变了以往以手术切除为主的治疗模式[18]。

对于PDGFRA来说，伊马替尼主要作用于其下游信号通路的酪氨酸激酶，有大量研究表明，PDGFRA外显子12及18发生突变的胃肠道间质瘤患者对于伊马替尼是敏感的。而STAT3作为PDGFR通路下游的因子之一，伊马替尼会作抑制其磷酸化的过程，使其无法向胞核内发生移位，从而抑制GISTs进一步的发展。

而对于KIT基因来说，一旦发生突变，KIT蛋白会在无需配体SCF参与下发生活化，活化的KIT蛋白会进一步引起胞内JAK2激酶的激活，STAT3作为其直接底物，会在JAK2激酶的催化下使其酪氨酸残基发生磷酸化，活化的STAT3蛋白以二聚体的形式进入细胞核，参与肿瘤的进一步发展。而伊马替尼作为KIT的靶向药物，成功应用于临床[19]。对于KIT基因突变的患者，外显子11突变经伊马替尼治疗疗效最好[20]，外显子9突变次之，野生型患者效果最差。

3 总结与展望

总体来说STAT3与伊马替尼治疗密切相关，有可能是解决伊马替尼耐药问题的关键。随着STAT3靶向药物的研发，相信在以后会为胃肠道间质瘤的治疗打开全新的篇章。

参考文献

[1] Mazur M T ， Clark H B . Gastric stromal tumors Reappraisal of histogenesis[J]. The American Journal of Surgical Pathology， 1983， 7（6）：507-520.

[2] Yamamoto H ， Oda Y . Gastrointestinal stromal tumor： Recent advances in pathology and genetics[J]. Pathology International， 2015， 65（1）：9-18.

[3] Mavroeidis L ， Metaxa-Mariatou V ， Papoudou-Bai A ， et al. Comprehensive molecular screening by next generation sequencing reveals a distinctive mutational profile of KIT/PDGFRA genes and novel genomic alterations： results from a 20-year cohort of patients with GIST from north-western Greece[J]. ESMO Open， 2018， 3（3）：e000335.

[4] Ye L ， Wu X ， Wu T ， et al. Meta-analysis of laparoscopic vs. open resection of gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. Plos One， 2017， 12（5）：e0177193.

[5] 邱海波， 孫晓卫， 周志伟. 胃肠间质瘤辅助治疗研究新进展[J]. 中华胃肠外科杂志， 2017， 20（09）：961-965.

[6] 李健. 胃肠间质瘤分子机制及药物研究进展[J]. 中华胃肠外科杂志， 2016（19）：1320.

[7] 孙思博， 金时代， 郭人花. STAT3在非小细胞肺癌耐药中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志， 2019（7）.

[8] Johnston P A ， Grandis J R . STAT3 SIGNALING： Anticancer Strategies and Challenges[J]. Molecular Interventions， 2011， 11（1）：18-26.

[9] 彭慧， 戚欣， 李静. STAT3与在肿瘤耐药中的研究进展[J]. 现代生物医学进展， 2015（19）：199-203.

[10] Investigational therapies targeting signal transducer and activator of transcription 3 for the treatment of cancer[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs， 2015， 24（6）：809-824.

[11] Tzu-Ting H ， Jung-Chen S ， Chun-Yu L ， et al. Alteration of SHP-1/p-STAT3 Signaling： A Potential Target for Anticancer Therapy[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2017， 18（6）：1234-.

[12] Paner G P ， Silberman S ， Hartman G ， et al. Analysis of signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3） in gastrointestinal stromal tumors[J]. Anticancer research， 2003， 23（3B）：2253-2260.

[13] Duensing A ， Medeiros F ， Mcconarty B ， et al. Mechanisms of oncogenic KIT signal transduction in primary gastrointestinal stromal tumors （GISTs）[J]. Oncogene， 2004， 23（22）：3999-4006.

[14] Ning Z Q . Signal transducer and activator of transcription 3 activation is required for Asp816 mutant c-Kit-mediated cytokine-independent survival and proliferation in human leukemia cells[J].Blood， 2001， 97（11）：3559-3567.

[15] Bahlawane C ， Eulenfeld， René， Wiesinger M Y ， et al. Constitutive activation of oncogenic PDGFRα-mutant proteins occurring in GIST patients induces receptor mislocalisation and alters PDGFRα signalling characteristics[J]. Cell Communication and Signaling， 2015， 13（1）：21.

[16] 曹晖， 汪明. 胃肠间质瘤综合诊治中若干焦点问题思考[J]. 中国实用外科杂志， 2018， 38（05）：485-493.

[17] Saponara M ， Urbini M ， Astolfi A ， et al. Molecular characterization of metastatic exon 11 mutant gastrointestinal stromal tumors （GIST） beyond KIT/PDGFRα genotype evaluated by next generation sequencing （NGS）.[J]. Oncotarget， 2015， 6（39）：42243-42257.

[18] 李子禹， 李双喜， 季加孚. 胃肠间质瘤术前靶向药物治疗与手术时机选择[J]. 中国实用外科杂志， 2018， 38（05）：494-497.

[19] 邱海波， 孙晓卫， 周志伟. 胃肠间质瘤辅助治疗研究新进展[J]. 中华胃肠外科杂志， 2017， 20（09）：961-965.

[20] 高英杰， 杨娟， 孙姗姗， et al. 甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的研究进展[J]. 现代肿瘤医学， 2014（9）：2248-2251.