肥胖性心肌病的研究进展

赵高娃 于勤

[摘要] 肥胖是由多种因素引起的一种慢性代谢性疾病，现被认为是心血管疾病的独立危险因素，长期重度肥胖可导致心脏结构和功能改变，最终出现心力衰竭。肥胖性心肌病是由于肥胖引起心脏病变的代谢性疾病，目前，随着生活水平的提高，肥胖人群不断增多，肥胖性心肌病的发生逐渐增多。所以对肥胖性心肌病的正确认识以及早预防、早诊断、早治疗，可显著减少肥胖性心肌病的患病率。本篇综述从肥胖心肌病的诊断、发病机制、治疗等方面进行阐述。

[关键词] 肥胖;心肌病;发病机制;肥胖悖论

[中图分类号] R542.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（b）-0035-04

Research progress of obesity cardiomyopathy

ZHAO Gaowa1，2   YU Qin1，2

1.Department of Cardiology， Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University， Liaoning Province， Dalian   116001， China; 2.Zhongshan Clinical College， Dalian University， Liaoning Province， Dalian   116622， China

[Abstract] Obesity is a chronic metabolic disease caused by a variety of factors. It is now considered as an independent risk factor for cardiovascular disease. Long term severe obesity can lead to changes in the structure and function of the heart， and eventually result to heart failure. Obesity cardiomyopathy is a metabolic disease caused by obesity. At present， with the improvement of living standards， the number of obese people is increasing， and the incidence of obesity cardiomyopathy is increasing gradually. Therefore， correct understanding of obesity cardiomyopathy and early prevention， diagnosis and treatment can significantly reduce the prevalence of obesity cardiomyopathy. This article reviews the diagnosis， pathogenesis and treatment of obesity cardiomyopathy.

[Key words] Obesity; Cardiomyopathy; Pathogenesis; Obesity paradox

肥胖是由多种因素引起的一种慢性代谢性疾病，现被认为是心血管疾病的独立危险因素[1]。根据WHO标准，体重指数（BMI）≥30 kg/m2为肥胖。我国肥胖标准为BMI≥28 kg/m2或男性腰围≥85 cm，女性腰围≥80 cm。Willius等[2]发现过度肥胖人群中存在充血性心力衰竭患者，在排除冠心病、高血压、心脏瓣膜病以及其他心血管疾病后提出肥胖与心脏功能异常有关，并经过尸检病理证实。1948年WHO正式将肥胖性心肌病列为疾病诊断。目前肥胖和超重是全球性卫生问题，2015年全球共有肥胖儿童1.077亿，肥胖成人6.037亿。自1980年以来，70多个国家的肥胖症患病率翻了一番[3]。Framingham心脏研究发现，BMI每升高1 kg/m2，男性发生心力衰竭的风险增加5%，女性增加7%[4];BMI每增加1 kg/m2，房颤的发生风险增加4%[5]。

1 肥胖性心肌病定义

2007年Wong等[6]提出肥胖性心肌病是指肥胖者出现的心肌病變，这种病变不能用高血压、冠心病、糖尿病等其他已知疾病解释，该心肌病变可导致心功能受损，表现为收缩性或舒张性心力衰竭，临床表现可从无症状到纽约心脏病学会（NYHA）Ⅳ级或扩张性心肌病。

2 肥胖性心肌病发生机制

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与肥胖性心肌病关系密切。体内脂肪和脂肪异位沉积，导致正常的糖代谢途径受损，使外周组织利用葡萄糖障碍，造成肝脏低密度脂蛋白合成增加，高密度脂蛋白合成减少，损害血管内皮细胞，使胰岛素升高继而产生胰岛素抵抗[7]。胰岛素抵抗使葡萄糖的利用率降低而游离脂肪酸氧化增加使心肌基质代谢发生变化，导致氧化能力降低，损害肌浆网的钙存储，促进线粒体功能紊乱，进而损害心脏功能[8]。胰岛素抵抗造成高胰岛素血症和慢性高血糖，可引起细胞损伤或糖毒性，糖毒性通过直接与间接作用于心脏细胞、纤维细胞、内皮细胞，过度产生活性氧，引起心脏损伤，诱导心肌细胞死亡[9]。

高胰岛素血症还可促进肝脏血管紧张素Ⅱ的前体即血管紧张素原的合成，血管紧张素Ⅱ可导致心肌细胞增生、肥大、凋亡、纤维化和心脏功能紊乱，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）早期的激活会导致容量超负荷及进一步心肌损伤[10]。

2.2 脂质损害及炎症

肥胖患者由于体内脂肪组织过多而导致心肌组织脂质沉积，异位脂肪沉积导致炎症和胰岛素抵抗[11]。脂肪组织分泌的脂肪因子也参与促进动脉粥样硬化的调节过程，如内皮血管舒缩功能障碍、高凝状态和血脂异常[12]。炎症被认为是心脏衰竭发病机制的重要组成部分[13]。多种炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8和IL-18以及其他类似物作为单核细胞趋化肽-1与心力衰竭的发展有关。另一方面，肥胖是一种具有经典炎症特征、炎性级联反应的慢性病，包括循环上升炎性细胞因子和急性期蛋白，白细胞和修复组织的募集，这可能导致心肌纤维化[14]。事实上，脂肪组织分泌的因子，包括瘦素、脂联素，IL-6、IL-2和TNF-α在内的脂肪因子与心力衰竭相关。除此作用外，局部产生或循环中的脂肪因子（如瘦素和脂联素）也被证明通过其对心肌代谢和心肌细胞外细胞结构和组成的调节作用，促进心脏重塑[15]。

2.3 线粒体功能障碍

肥胖患者常伴有线粒体功能障碍。有研究[16]显示，肥胖患者中过量脂质超过了线粒体代谢过程的处理能力，导致线粒体功能障碍。在小鼠前脂肪细胞系3T3-L1中，线粒体功能障碍表现为脂肪酸氧化减少，导致三酰甘油积累和葡萄糖摄取增加，后者增加甘油-3-磷酸合成，导致脂质进一步积累[17]，脂肪细胞中脂质积累的增加导致这些细胞的脂毒性缓冲能力丧失，过量的游离脂肪酸被释放到血液中，导致异位脂肪沉积。线粒体功能障碍还可导致活性氧产生增加，进一步引起代谢功能障碍、炎症、组织损伤和胰岛素抵抗[18]。

2.4 内皮功能受损

血管壁的内皮功能障碍和炎症是动脉粥样硬化发展的一个重要前提，而肥胖直接导致动脉粥样硬化和炎症的发生[19]。循环血液中过量的脂质，包括三酰甘油、非酯化脂肪酸和低密度脂蛋白胆固醇会导致脂毒性损害血管组织及其功能。脂肪毒性作用与高血糖、氧化应激和促炎细胞因子协同，导致内皮功能障碍[20]。

2.5 心脏血流动力学改变

肥胖者因过多的脂肪组织和游离脂肪酸，使其代谢需求增加，导致机体血液循环动力增加，进而增加血容量和心输出量[21]。血容量增加使右心室和左心室静脉回流增加，增加心腔的室壁张力、扩大心腔。在超重个体中，即使心率不变或轻度增加，其心脏每博量的增加与肥胖患者的体重成正比，所以肥胖者较理想体重的个体心脏做功增加[22]。由于左心室的压力和体积增加，增加耗氧量，导致Frank-Starling曲线左移，动静脉氧分差增大，血流动力学超负荷和心脏每搏功增加，最终导致左心衰竭。

2.6 心脏结构与功能变化

心脏重量和体重呈线性关系。Bauml等[23]研究显示，肥胖青少年较同龄消瘦者有更大的左室质量，左室增大可能导致循环血容量增加、左室僵硬度增加、左室舒张末压增加。此外，在肥胖患者中，心肌纤维化发生率的增加与肥胖的程度成正比，通常伴有组织退化和炎症。肥胖影响舒张期心脏功能。肥胖者心脏超声通常会出现E/A比率降低，在二维超声心动图显示等容舒张时间延长[24]。

2.7 心脏传导系统变化

肥胖影响心脏传导系统[25]，即使没有左室功能障碍，肥胖患者心律失常的发生率也显著增加。肥胖与心脏自主系统有关，并可能导致交感神经失衡。在肥胖人群中增加的血浆儿茶酚胺水平可能直接降低心律失常发生的阈值，或导致游离脂肪酸（FFA）水平升高，这可能会影响心肌复极化[26]。高浓度的葡萄糖会增加血管运动的张力，导致一氧化氮（NO）生成减少，从而增加心室的应激性。肥胖独立于其他心血管疾病的风险因素，BMI每增加一个单位，房颤的发生风险增加3%～8%[5]。

3 肥胖悖论

肥胖是心血管病的独立危险因素，可增加新发心力衰竭的风险，然而心血管疾病患者存在肥胖悖论，其特点是，与正常体重患者比较，慢性心力衰竭患者中超重和轻中度肥胖患者的生存率较轻体重者显著提高，肥胖悖论现在已经在不同类型的心血管疾病中得到了很好的证实[27]。关于肥胖悖论的确切原因尚不清楚，有些假说试图解释这一领域的一些问题。

脂肪组织被认为是一种内分泌器官，与大脑、肝脏、骨骼肌、心脏和血管等重要器官和组织有着重要的相互作用，还可能与体脂肪分布有关。研究显示，在心血管疾病患者中心肌梗死、心力衰竭和总死亡率风险增加与腰围和腰臀比增加有关[28]。Trandolapril心脏评估登记研究显示，先前存在心血管疾病影响因素的患者呈现腹型肥胖，其死亡率增加，这种关系从多元分析中排除了糖尿病和高血压，强调了腹型肥胖的重要性[29]。内毒素/脂质假说认为，循环血液中的脂质与内毒素结合并抑制其有害影响。胆固醇、脂质或高脂血症的增多会提供更多的分子与内毒素结合，并將其从血液循环中移除，防止随后的炎性反应[30]。利钠肽是导致肥胖患者出现症状和早期心力衰竭的物质，然而一项神经激素机制研究[31]显示，在超重和肥胖患者循环中利钠肽表达减少。除此之外，心力衰竭是一种分解状态，并且会出现恶病质，肥胖患者有更多肌肉量和代谢储备。研究还提示[32]，肥胖悖论的研究忽视了肥胖和非肥胖患者的人口统计学特征和临床特征，使用BMI作为衡量肥胖的常用手段而忽略更准确的工具，这可能是与固有BMI作为肥胖指标的局限性有关。

4 临床表现

肥胖性心肌病无特异性表现，起初可无症状，随着病情进展可出现乏力、劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难等心力衰竭症状。伴右心衰竭者可出现腹胀、肝脾肿大、颈静脉怒张、双下肢水肿等表现。体征可出现不同程度的发绀，颈静脉怒张，肺底细小湿啰音，可闻及病理性第四心音、奔马律，肝脏肿大及凹陷性水肿等。

5 辅助检查

用于明确患者是否有心力衰竭的相关检查均可用于肥胖性心肌病患者。其中胸部X线可显示心影增大。二维心脏超声可发现心脏各腔室内径、室壁厚度及左心室收缩功能的异常。心脏磁共振在肥胖性心肌病检查中有明显优势，可早期客观反映心脏结构和功能，对诊断肥胖性心肌病有指导意义。

6 诊断

肥胖性心肌病患者早期无特异性症状，而后逐渐出现心力衰竭的症状和体征，并且有心脏超声或其他影像学检查证实，需要注意的是要详细追问病史，排除高血压、冠心病、糖尿病、酒精性心肌病等病因明确的疾病。

7 治疗

7.1 减轻体重是关键

可以通过合理饮食，适当加强锻炼，辅助药物及手术治疗等多重干预方式减轻体重。减轻体重可改善血流动力学及代谢变化，使临床受益。对于通过控制饮食和运动治疗后仍无效者，可辅以药物治疗。目前美国已批准用于长期治疗肥胖的药物有苯丁胺/托吡酯、罗卡西林、奥利司他、利拉鲁肽、纳曲酮/安非他酮。对病态肥胖患者，且有合并症时，减重手术是一种有效的治疗手段，减重手术包括袖状切除术、胃旁路手术等[33]。

7.2 药物治疗心力衰竭及合并症

用于治療慢性心力衰竭的有效药物，同样可用于肥胖性心肌病引起的心力衰竭，包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等。但是，早期是否需要药物治疗目前仍不明确。此外，其他药物，如合并糖尿病患者可用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（恩格列净或卡格列净），其机制是通过抑制肾脏近曲小管对钠和葡萄糖的重吸收，增加尿钠和尿糖排泄，从而发挥降糖、降压、减重及减少容量负荷等作用。近来研究[34-35]显示，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂能够降低具有心血管高危风险的2型糖尿病患者的死亡率和心力衰竭的住院率。同时应积极治疗合并症如睡眠呼吸暂停综合征、高血压、糖尿病、代谢综合征等。

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（收稿日期：2019-12-06  本文編辑：刘明玉）