高压氧联合调强放射治疗中晚期鼻咽癌患者的效果

钟海林 傅茜 王伟仲 邢程亮 林丹平 钟文

[摘要]目的 探討高压氧（HBO）联合调强放射治疗中晚期鼻咽癌患者的效果。方法 选取解放军南部战区海军第一医院2016年6月～2018年6月收治的80例中晚期鼻咽癌患者作为研究对象，按照患者治理意愿分为HBO联合组（34例）与单纯放疗组（46例）。HBO联合组先进行HBO治疗再进行调强放射治疗，单纯放疗组采用常规调强放射治疗方法。完成治疗后，观察并记录两组的体征症状、卡氏功能状态评分及放疗急性不良反应，比较鼻咽部肿瘤体积大小变化情况。结果 治疗完成后，HBO联合组患者的神经系统症状和体征的缓解率高于单纯放疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;HBO联合组患者的生活质量改善效果优于单纯放疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;HBO联合组3级及以上急性放射性不良反应的发生率（17.6%）低于单纯放疗组（41.3%），差异有统计学意义（P<0.05）;患者放疗结束后1个月复查MRI，HBO联合组患者的肿瘤治疗缓解率高于单纯放疗组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 对于中晚期鼻咽癌患者，HBO联合调强放疗可以提高调强放疗疗效，减轻神经系统症状和体征，降低急性放射性不良反应的发生率，改善患者生活质量。

[关键词]鼻咽癌;放射治疗;高压氧治疗;肿瘤缩小

[中图分类号] R739.62          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（b）-0099-04

Effect of hyperbaric oxygen combined with intensity modulated radiotherapy in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma

ZHONG Hai-lin1   FU Qian2   WANG Wei-zhong1   XING Cheng-liang1   LIN Dan-ping1   ZHONG Wen3▲

1. Department of Ophthalmology and Otorhinolaryngology， the First Hospital of Naval Force of Southern Theater Command PLA， Guangdong Province， Zhanjiang   524005， China; 2. Department of Ophthalmology and Otorhinolaryngology， 92830 of PLA Navy， Hainan Province， Haikou   571122， China; 3. Department of Physical Examination， the 74th Group Army Hospital of Southern Theater Command PLA， Guangdong Province， Guangzhou   510318，China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of hyperbaric oxygen （HBO） combined with intensity modulated radiotherapy （IMRT） on patients with advanced nasopharyngeal carcinoma （NPC）. Methods A total of 80 patients with advanced NPC from June 2016 to June 2018 in the First Hospital of Naval Force of Southern Theater Command PLA were selected as the research object. The patients were divided into the HBO combined with IMRT group （34 cases） and the only IMRT group （46 cases） according to their treatment intention. In the HBO combined with IMRT group， HBO treatment was performed first， then intensity-modulated radiotherapy. The only IMRT group was treated with normal IMRT. After the treatment， the patients′ symptoms and signs， Karnofsky performance state score and acute radiotherapy response were observed and recorded in the two groups， and the nasopharyngeal tumor volume regression was compared between the two groups. Results After the completion of the whole treatment course， the regression rate of neurological symptoms and signs of patients in the HBO combined with IMRT group were higher than those in the only IMRT group， and the difference was also statistically significant （P<0.05）. The improvement effect of quality of life in the HBO combined with IMRT group was better than that in the only IMRT group， with statistically significant differences （P<0.05）. The incidence of acute radioactive side reactions equal or greater than grade 3 in the HBO combined with IMRT group was 17.6%， which was much lower than that in the only IMRT group （41.3%）， and there was also a statistically significant difference （P<0.05）. MRI was reexamined 1 month after radiotherapy， and the tumor remission rate of patients in the HBO combined with IMRT group was higher than that in the only IMRT group， and the difference was also statistically significant （P<0.05）. Conclusion For the patients with advanced NPC， HBO combined with IMRT can improve the curative effect of radiotherapy， relieve the neurological symptoms and signs， reduce the incidence of acute side effects of radiotherapy， and improve the quality of life of patients.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma; Radiotherapy; Hyperbaric oxygen therapy; Tumor regression

我国的华南地区特别是广东、广西，是全世界鼻咽癌最高发的地区，本病最有效的临床根治手段是以放疗为主的综合治疗[1]。大量临床资料显示，早期鼻咽癌患者经过合理而规范的综合性治疗手段后其5年生存率可高达90%以上[2]。随着技术的发展和放射治疗手段的不断成熟，精准的调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技术可以在确保鼻咽部肿瘤部位受照剂量增加的同时，尽可能地减少周围临近正常组织的所受照射剂量，实现剂量的精准投照，其能够进一步提高鼻咽癌患者的5年生存率。在当前技术条件下，对于即使已是局部中晚期的鼻咽癌患者，通过采取合理有效的综合性治疗措施，其5年生存率也可高达60%～80%[3]。根據以往临床经验，鼻咽癌放射治疗失败的主要原因是由于肿瘤局部受照射剂量不足，患者经过放疗后，鼻咽部深处仍残留部分肿瘤组织，若单纯增加投照剂量虽可杀死肿瘤细胞，但可能会导致周围邻近正常组织产生较严重的放疗副作用。因此，为提高患者长期生活质量，减少放疗并发症的影响，寻找合适的肿瘤组织放射增敏手段，成为当今放射肿瘤学研究的重点内容之一。相关研究表明，恶性肿瘤有些细胞处于缺氧状态是肿瘤组织对放疗和化疗等治疗措施有很强的抗拒性，并由此产生耐受的原因之一，同时缺氧还将导致肿瘤细胞呈进一步生长发展状态[4]。通过高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗方法可以增加组织间氧浓度、氧分压，增大氧的弥散距离，迅速有效地改善肿瘤组织内部细胞缺氧状态，从而达到减轻水肿和各种缺血、缺氧性损伤的作用效果[5]。已有研究表明，鼻咽癌患者用HBO治疗后5～25 min内能提高肿瘤组织内平均氧分压数的10倍，从而增强了放疗对肿瘤乏氧细胞的杀伤作用，使得肿瘤局控率提高，进一步减少肿瘤复发的可能性，同时降低了放疗并发症的发生[6]。本研究对比分析中晚期鼻咽癌患者在HBO治疗联合调强放疗和单纯调强放疗后的疗效，从而为HBO在放疗中的作用提供临床理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选择解放军南部战区海军第一医院2016年6月～2018年6月收治的80例经病理证实的中晚期鼻咽癌患者作为研究对象，其中T3期43例，T4期37例。按照患者治疗意愿分为HBO联合组（34例）与单纯放疗组（46例）。HBO联合组及单纯放疗组患者的性别、年龄、卡氏功能状态（KPS）评分及鼻咽部肿瘤原发病灶及肿大淋巴结的大小比较，差异均无统计学意义（表1），具有可比性。纳入标准：①经病理组织学证实为鼻咽癌患者;②患者KPS评分≥70分，均为适合放疗者;③所有患者按2008鼻咽癌分期标准均为中晚期患者[7]，既往无放疗史，并签署知情同意书，同意放射治疗。排除标准：①患者主要脏器（包括心脏、肝、肺、肾及骨髓）功能异常;②有HBO治疗禁忌证。结合患者治疗意愿，所有患者及其家属均知情同意;本研究经解放军南部战区海军第一医院医学伦理委员会审核批准。

1.2治疗方法

单纯放疗组采用美国Varian Clinac iX直线加速器6MV X线，使用调强放射治疗技术。各靶区定义参考《2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识》，各危及器官剂量满足限定要求[8]。

HBO联合组先进行HBO治疗，可采用多人同时共用医用空气加压氧舱法，HBO治疗开始时先加压15～20 min，然后进行减压20～25 min，保持HBO舱内空气压力为2.0～2.5个标准大气压，即0.20～0.25 MPa。在每次的治疗过程中，患者始终戴口鼻面罩吸纯氧60 min，然后休息10 min再改吸空气10 min，每天1次，每个疗程为10 d，总共需2～3个疗程。患者接受完HBO治疗后，半小时内完成调强放疗，放疗方式同单纯放疗组[9]。

1.3观察指标及评价标准

分别在两组患者开始放射治疗时、放射治疗结束后1个月观察神经症状和体征、生活质量、肿瘤近期疗效、放疗的急性放射性不良反应，并进行疗效对比。

1.3.1神经症状和体征评价标准  患者的神经系统症状和体征缓解由患者本人和其主管医师同时进行独立评估，缓解标准为接受放射治疗结束后1个月患者50%以上的神经症状和体征得到有效缓解。

1.3.2生活质量的评价  以患者接受放射治疗前后KPS评分的对比为评价标准，患者KPS评分增加≥10分，并维持4周以上为好转;患者KPS评分无明显变化为稳定;患者KPS评分减少≤10分为恶化。

1.3.3肿瘤近期疗效的比较  治疗开始时行头颈部MRI检查，分别记录肿瘤原发病灶及肿大淋巴结大小。治疗结束1个月后，再对每位患者行MRI检查，并重新勾画肿瘤原发病灶及肿大淋巴结大小[10]。计算每位患者的肿瘤原发病灶及肿大淋巴结的消退情况，评价肿瘤治疗的缓解率。按RECIST实体瘤疗效评价标准评定，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD），总缓解=CR+PR[11]。

1.3.4急性放射性不良反应的评价  比较两组患者接受治疗后的3级以上急性不良反应的发生率，主要不良反应为口干反应、口腔黏膜和咽部反应、照射部位的皮肤反应，不良反应分级参照RTOG急性放射损伤分级标准[12]。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者神经症状和体征缓解率的比较

HBO联合组患者与单纯放疗组患者治疗后的神经系统症状和体征缓解率分别为91.2%（31/34）和73.9%（30/46）。两组患者神经症状和体征缓解率比较，差异有统计学意义（χ2=7.275，P<0.05）。

2.2两组患者生活质量的比较

HBO联合组患者与单纯放疗组患者的生活质量好转率分别为88.2%（30/34）和60.9%（28/46），差异有统计学意义（χ2=7.343，P<0.05）（表2）。

2.3两组患者肿瘤近期疗效的比较

HBO联合组的总缓解率为88.2%（30/34），单纯放疗组的总缓解率为60.9%（28/46），两组的治疗总缓解率比较，差异有统计学意义（χ2=7.343，P<0.05）（表3）。

2.4两组患者急性放射性不良反应的比较

HBO联合组患者治疗后发生3级及以上急性不良反应6例，其发生率为17.6%，单纯放疗组患者发生3级及以上急性放射性不良反应19例，其发生率高达41.3%。两组患者的3级及以上急性放射性不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=5.093，P<0.05）（表4）。

3讨论

通常正常组织的氧分压为30～60 mmHg，而肿瘤组织由于发展速度快，生长所需能量也较正常组织多。随着肿瘤组织不断生长变大，其内部将逐渐出现乏氧状态，氧分压只在2.5～30.0 mmHg，中心的氧分压几乎为0 mmHg，从而导致肿瘤组织内部的生物学特性发生明显的改变[13]。正是由于恶性肿瘤中乏氧细胞群的存在，使其对各种治疗方式敏感性降低，特别是对放射线产生较强的抗拒性，常规的放疗剂量往往不能杀死所有肿瘤细胞。通过增加总的放疗剂量虽能满足杀死所有肿瘤细胞，达到治愈肿瘤的需要，但这种方式将导致肿瘤周围临近正常组织所受照射剂量远远超出其耐受量，引起严重的放射毒副作用[14]。已有大量研究证实，肿瘤发生复发和转移的主要原因之一就是肿瘤组织内部乏氧细胞群的存在，使得部分中晚期鼻咽癌患者肿瘤原发病灶经过放射治疗后，所受照射剂量不足以杀死肿瘤细胞，从而严重影响了放射治疗效果[15]。同时，单纯增加治疗放射剂量可能产生严重的急性放射性不良反应，由此使得鼻咽癌患者产生严重的神经症状和体征，降低接受放射治疗后远期生活质量[16]。

HBO联合调强放疗通过HBO增强肿瘤组织内氧分子的扩散，使得氧离子化产生活性氧，从而诱导细胞DNA产生损伤，恢复肿瘤组织对放射治疗的敏感性。Narozny等[17]的研究发现HBO联合放射治疗可提高治疗肿瘤复发的疗效，并减轻放射性损伤的副作用。Bennett等[18]对比分析了单纯放疗组与HBO联合放射治疗肿瘤，发现HBO联合组不仅可明显提高头颈部肿瘤患者的1年生存率（RR=0.83，P=0.03）以及其5年生存率（RR=0.82，P=0.03），而且HBO联合组可明显减少放射治疗引起的正常组织坏死（RR=6.76，P=0.03）并顯著减少因接受放疗导致的部分正常组织严重坏死（RR=2.35，P<0.01）。

本研究治疗结束时的影像学调查发现，对于T3、T4期患者，施加HBO治疗可以部分提高肿瘤的缩小程度，差异有统计学意义;而对于早期鼻咽癌患者，HBO联合放疗治疗增益率则不明显，推测可能与肿瘤的大小相关;晚期的鼻咽癌患者具有更大的肿瘤体积，其内部的供氧状况也更差，HBO治疗可以明显改善供氧状况，提高肿瘤细胞放射线的敏感性，但其确切的机制在临床上有待进一步的研究[19]。在治疗过程中，每次治疗前施加HBO治疗的患者在食欲、精神状态、睡眠、疲乏等一般生活情况均较未行HBO的患者较好，这与周旋等[20]的研究相类似。

鼻咽癌是我国最为常见的头颈部恶性肿瘤之一，由于其所发位置结构的特殊性，绝大多数鼻咽癌患者确诊时已为中晚期;因其发病部位深在，周围结构复杂，手术很难根治，效果不佳。调强放射治疗是中晚期鼻咽癌最为有效的治疗手段，但由于肿瘤周围包绕了对射线极为敏感的正常组织，提高照射剂量易导致急性放射性不良反应和晚期不良反应的发生，而照射剂量不足将提高肿瘤局部复发和远处转移的发生率。

综上所述，HBO是一种简便、有效且安全的辐射增敏措施，可提高肿瘤的放疗效果。但因条件的限制和认识的不足，临床应用较少。从以上研究结果可以看出HBO联合放射治疗不仅可提高中晚期鼻咽癌患者的放疗近期疗效及改善存活期的生活质量，且明显降低急性放疗性不良反应的发生。但HBO联合放射治疗对鼻咽癌患者远期疗效及能否减少晚期放疗副作用的发生，其合理的病例选择及最佳的联合应用方案仍需进一步长期积累资料，进行深入的研究和探讨。

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（收稿日期：2019-10-30  本文编辑：祁海文）