甲下黑素瘤一例

王 晶 马国章 柳曦光

1黑龙江中医药大学，哈尔滨，150036；2黑龙江省医院皮肤病院，哈尔滨，150036

临床资料患者，男，58岁。因右足拇趾趾甲色黑7年余于我院就诊。患者7年前无明显诱因右足拇趾趾甲发现黑色条带，无明显自觉症状，未予诊治。后逐渐扩大至足趾远端，于当地某医院就诊，并行组织病理检查示：可考虑交界痣，不除外恶性。为求进一步诊治，于2019年7月5日来我院就诊。既往体健，家族中无类似疾病患者。体格检查：浅表淋巴结无肿大，各系统检查均正常。皮肤科查体：右足拇趾趾甲中央可见一2～3 mm宽淡褐色纵行条带，右外侧甲皱襞处一褐色不规则斑片，远端甲皱襞一半圆形茶褐色斑片，色素不均匀，边界清，局部可见手术缝线处破溃，伴黑色结痂，无明显自觉症状(图1a、1b)。皮损行组织病理检查示：表皮角化过度，颗粒层增生，棘层不规则肥厚，真表皮交界处可见散在的肿瘤细胞，单个分布，少数聚集成巢，部分细胞核大、深染，伴真皮浅层淋巴细胞浸润(图2a～2d)。免疫组化染色结果示:S-100(+)、HMB-45(+)、Melan-A(+)、Ki-67肿瘤细胞约10%～20%(+)(图2e～2h)。诊断为甲下黑素瘤。系统检查：血尿常规、肝肾功能、心电图、肺部CT以及PET-CT显示各系统及淋巴结均未见异常，于当地肿瘤医院行远节拇趾截趾术(图1c)。

图11a：右足拇趾趾甲淡褐色纵行条带；1b：甲周皱襞可见褐色斑片，色素不均，局部可见手术缝线，伴结痂；1c：远节拇趾截趾术治疗术后

图22a、2b为远端甲皱襞，2c、2d为甲母：表皮角化过度，颗粒层增生，棘层不规则肥厚，真表皮交界处可见散在的肿瘤细胞，单个分布，少数聚集成巢，部分细胞核大、深染，伴真皮浅层淋巴细胞浸润(HE，2a、2c:×100；2b、2d：×400);2e：S-100(+)(SP，×100);2f：Melan-A(+)(SP，×100);2g：HMB-45(+)(SP，×100)；2h：Ki-67肿瘤细胞约10%～20%(+)(SP，×100)

讨论甲下黑素瘤是一种以指(趾)甲及周围组织为主要受累部位的黑素瘤，病甲初起为棕褐色、黑色，常表现为纵行色素带或黑色条纹，逐渐甲板增厚、裂开或破坏，甲周皮肤呈茶褐色或棕褐色斑，发病可能与外伤有关，多见于老年人[1]。Levit等[2]提出甲下黑素瘤的ABCDEF早期诊断方案:A(age)年龄，好发于50～79岁;B(band)色素条纹宽度>3 mm，边界不清;C(change)变化快，治疗无好转; D(digit)累及部位拇指>趾>其他趾指; E(extention)累及甲周皮肤，Huchinson征阳性;F(family history)家族史。其中年龄和Huchinson征阳性的参考价值最大。组织病理是该病诊断的金标准。早期病理变化通常不明显，表现为表皮不规则增生，基底层散在分布的少数异型黑素细胞。成熟的皮损病理表现为黑素细胞异型显著，胞核深染，可见有丝分裂象。免疫组化染色是非常有价值的辅助手段，S-100、HMB-45、Melan-A是诊断本病常用的组化标记物。S-100特异性相对较弱，常用于鉴别诊断；HMB-45特异性高于S-100，但敏感性低；Melan-A是一种黑色素分化抗原，其特异性和敏感性都相对较高。本例患者为中老年男性，病变部位为右足拇趾甲，累及甲周皮肤， Huchinson征阳性，色素不均，结合组织病理及免疫组化检查，诊断成立。

恶性黑素瘤(malignant melanoma，MM)病因目前尚不确切, 可能与长期日光照射、局部外伤、反复刺激、家族史及先天性巨痣有关[3]。恶性黑素瘤在临床上误诊率较高，尤其是甲下黑素瘤更易误诊，ABCDEF诊断方案仅能提供初步诊断和活检指征, 并不能作为确诊依据。有研究显示[4]，特定基因的荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridisation，FISH)在甲下黑素瘤的诊断中表现出敏感性和特异性，这使得它可以作为甲下黑素瘤的辅助诊断方法。最近有学者发现microrna-374(mir-374)是一种新的恶性黑素瘤治疗的生物标志物[5]，并探讨了靶向酪氨酸酶(Tyr)的mir-374是否影响恶性黑素瘤及其潜在机制。研究结果表明，上调的mir-374通过抑制Wnt信号通路来抑制Tyr的表达，从而抑制恶性黑素瘤细胞的增殖、迁移、侵袭并促进细胞凋亡，表明mir-374可能是一种新的潜在的生物标记物，为恶性黑素瘤的诊断和治疗提供了新的方法。

恶性黑素瘤的治疗包括手术切除、区域淋巴结评估、多数患者需进行系统治疗，早期手术切除原发灶是治疗的基本原则，按肿瘤厚度决定切除范围的原则已被普遍接受，位于肢端的常需行截指(趾)[6]。除了早期手术切除外，细胞毒性化疗、生物免疫治疗等已广泛应用于临床。随着大量的治疗靶点被研究和开发，免疫治疗已被应用于晚期病变[7]，FDA已批准PD-1单抗、CTLA-4单抗及两者联合用于晚期病变的治疗。另外，BRAF基因突变使MAPK通路过度激活，是导致肿瘤侵袭转移的重要机制之一[8]，新型BRAFi联合MEKi:恩可非尼 (encorafenib)+比尼替尼(binimetinib)用于BRAF突变的晚期病变患者, 起效明显, 并能有效提高患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)。本例患者经系统检查后未发现其他部位淋巴结转移，按照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)外科分期标准本例患者为0期，故未予系统治疗，由于病变累及范围较大，故患者于当地肿瘤医院行远节拇趾截趾术，术后仍在密切随访中。