原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤(腿型)二例并文献复习

谭卉卉 陈佳玲 史建强

1广东医科大学研究生院，湛江，524001；2广东医科大附属医院，湛江，524000

临床资料例1，男，78岁。因“左下肢斑块、结节2个月”入院。患者2个月前无明显诱因左大腿内侧出现一硬币大红色斑块，无疼痛、瘙痒，未诊治，后皮损逐渐扩大、增多，累及左小腿，呈线状排列。予中草药外敷后，部分皮损破溃，并开始出现疼痛。外院予抗感染治疗未见好转，来我院。

皮肤科检查：左下肢大腿内侧可见数个直径约3 cm～5 cm的红色浸润性肿块，质硬，皮损表面凹凸不平，部分破溃结痂，边界清楚，皮温不高(图1a)，左小腿内侧可见12 cm×5 cm大片状红色斑块，其上可见少许鳞屑(图1b)。

实验室及辅助检查：血常规：中性粒细胞77.31 %(50%～70%)；C反应蛋白27.8 mg/L(0～8 mg/L)；总IgE 452 IU/ml(0～165.3 IU/ml)；梅毒二项TP-AB(+)，RPR(-)；生化全套、凝血四项、肿瘤全套、抗核抗体全套、补体C3、C4均未见异常。电子鼻咽镜：慢性鼻炎。全身PET/CT：左侧大腿皮下软组织肿块，糖代谢增高，邻近皮肤增厚；双侧小腿及足背皮下多处皮肤增厚，脂肪层密度增高并多发斑片索条影，糖代谢增高，考虑皮肤恶性肿瘤(淋巴瘤待排)，请结合病理；余未见明显异常。

组织病理检查：表皮基本正常，表皮下无浸润带，真皮全层、胶原间和脂肪内见大量核大深染的肿瘤细胞。部分肿瘤细胞形成核周空晕，大部分核内见多量染色深的点状物，可见多量异常核分裂像(图2a、2b)。考虑皮肤转移癌或造血系统肿瘤，建议系统排查肿瘤。免疫组化：LCA、CD20、Bcl-2强阳性，PAX-5阳性和MUM-1，CD56、CD123、TPO、S100、CD34、CK5/6、CK7、CK20、SYN、TTF-1、CD30、Bcl-6、Ch-A和NSE均阴性，CD4少部分阳性，CD3、CD43背景淋巴细胞阳性，肿瘤细胞阴性，CD10ZS、P63部分阳性(图3)。

病理片送武汉康圣达医学检验，免疫组化示：MYC(弱阳30%)、CD10(-)、EBER(-)，最后诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型，非生发中心B细胞起源(HANS模型)。其中肿瘤细胞CD20广泛表达，增值较活跃，建议患者转血液内科治疗，患者及家属拒绝化疗。出院1个月因双下肢斑块处出现破溃、糜烂伴发热、咳嗽、咳痰入血液内科治疗。先后予三个周期化疗，化疗方案如下：于 2018年9月18 日开始予CHOP(脂质体阿霉素40mg D1，环磷酰胺750mg D1，长春新碱2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D7)化疗方案(考虑患者高龄合并肺混合感染，将化疗药剂量适当减量1/3)；2018年10月18日予R-CHOP(利妥昔单抗600 mg+脂质体阿奇霉素60mg D1，环磷酰胺1000mg D1，长春新碱2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D5)化疗方案；2018年11月9日予R-CHOP(利妥昔单抗600 mg+吡柔比星60mg D1，环磷酰胺1000mg D1，长春新碱2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D4)化疗方案。随访：经三个周期的化疗，患者腿部皮损基本消退。2018年12月患者因肺部感染加重，伴发心衰，拒绝继续治疗，最终去世。

例2，女，86岁。因“左小腿红斑、结节伴疼痛1个月”就诊。患者1个月前无明显诱因，左小腿出现一蚕豆大肿块，伴疼痛，未重视。后皮损邻近部位相继出现数个类似皮损，疼痛明显，呈进行性加重，来我院。

皮损形态：左小腿屈侧可见数个蚕豆大暗红色浸润性斑块，部分融合，边界清楚，触之较硬，压痛明显(图4a)；伸侧可见数个大小不等的不规则黄褐色色斑(图4b)。

图11a：左大腿内侧可见数个红色浸润性肿块;1b：左小腿内侧大片斑块图2大腿内侧斑块皮肤组织病理 2a：真皮全层、胶原间和脂肪内见大量核大深染的肿瘤细胞(HE，×40)；2b：部分肿瘤细胞形成核周空晕，大部分核内见多量染色深的点状物，可见多量异常核分裂像(HE，×200)

3a：Bcl-2强阳性； 3b：CD3背景淋巴细胞阳性，肿瘤细胞阴性; 3c：CD10ZS部分阳性;3d：CD20强阳性;3e：LCA强阳性;3f：PAX5阳性;3g：CD4少部分阳性;3h：CD43背景淋巴细胞阳性，肿瘤细胞阴性;3i：P63部分阳性

图3免疫组化染色，×100

图44a：左小腿屈侧可见数个蚕豆大暗红色浸润性斑块，部分融合；4b：伸侧可见数个大小不等的不规则黄褐色色斑

图5小腿屈侧红斑皮肤组织病理 5a：真皮及皮下可见以淋巴细胞为主的浸润(HE, ×40)；5b：可见浸润细胞围绕脂肪细胞周围呈花环状，部分细胞较大，核大深染，不规则，胞浆丰富，淡红染色，可见多核巨细胞、组织样细胞及浆细胞(HE, ×100)

6a：CD3阳性；6b：CD4阳性；6c：CD20强阳性；6d：ki-67 40%；6e：TIA-1阳性；6f：Bcl-2强阳；6g：Mum-1阳性；6h：CD5阳性；6i：Cylind1部分阳性；6j：CD79a阳性

图6免疫组化染色，×100

组织病理检查：真皮及皮下多个致密结节状淋巴细胞为主浸润。可见浸润细胞围绕脂肪细胞周围呈花环状，部分细胞较大，核大深染，不规则，胞浆丰富，淡红染色，可见多核巨细胞、组织样细胞及浆细胞(图5a、5b)。免疫组化：CD3阳性、CD4阳性、CD8阳性和CD20强阳性，CD30和CD56均阴性，ki67 40%，TIA-1阳性；CD79a和Bcl-2强阳、Bcl-6部分阳性、Mum-1阳性、CD5阳性、CD10阴性、Cylind1部分阳性(图6)。

中山大学肿瘤防治中心行淋巴瘤基因重排结果示：IGH、IGK、IGL基因重排克隆性检测阳性；TCRB、TCRG、TCRD基因重排克隆性检测阴性。中山大学肿瘤医院病理会诊意见：(左小腿皮损)非霍奇金淋巴瘤，B细胞性(考虑原发性皮肤的弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型)。建议患者至肿瘤科或血液内科治疗，患者家属拒绝，最终失访。

讨论原发性皮肤B细胞淋巴瘤(primary cutaneous B-cell lymphomas, PCBCs)是起源于皮肤的非霍奇金B细胞淋巴瘤。据2008年WHO和EORTC(世界卫生组织与欧洲癌症研究)联合制定的皮肤淋巴瘤分类新标准，主要分为：原发性皮肤边缘区淋巴瘤(primary cutaneous marginalzone lymphoma, PCMZL)，皮肤滤泡中心淋巴瘤(primary cutaneous follicle center lymphoma, PCFCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤腿型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，legtype, PCLBCL-LT)，皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤的其他类型[2]。原发性皮肤大B细胞淋巴瘤腿型 (PCLBCL-LT)是1996年由荷兰学者提出并命名[3]，并于1997年被欧洲癌症治疗组织(EORTC)采纳[4]，2005年由WHO和EORTC认可，命名为原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤腿型[5]。

PCLBCL-LT是起源于生发中心或生发后中心的B细胞源性淋巴瘤，为原发性皮肤淋巴瘤中的少见类型，多见于老年患者下肢，单侧或双侧，表现为红色或紫红色浸润性斑块或结节[5]，可发展成溃疡，也可累及皮肤以外任何部位[6]。其中，淋巴结和中枢神经系统受累最常见[7]，当有皮外转移时，预后较差。研究指出，有10%～20%的病例中，PCLBCL-LT发生在腿部以外的其他地方[8]。Vermeer等[3]学者曾报道了一例PCLBCL-LT病灶累及淋巴结和内脏的病例，另有学者分别报道了一例继发于输尿管的 PCLBCL-LT[9]，及一例累及鼻黏膜的病例[10]。PCDLBCL-LT特异性低，许多良性病变表现类似于皮肤淋巴瘤[11]。本报道中病例1患者，起病初皮损处无疼痛，当病情发展至下肢斑块破裂，形成溃疡，才出现疼痛，极易误诊。

PCLBCL-LT的组织病理特点：从真皮乳头至网状层肿瘤细胞呈弥漫性浸润 ，多为中心母细胞及免疫母细胞浸润。肿瘤细胞可表达CD19、CD20、CD22，以及Bcl-2、Bcl-6、Mum-1、Fox-p1[1,12]，弱表达或不表达CD10。本文报道的两例患者 Bcl-2均为强阳性，而 Mum-1病例1阴性，病例2阳性。

PCLBCL-LT需与以下疾病鉴别：(1)皮肤转移癌或恶性黑素瘤：单从皮损形态上鉴别有一定困难，误诊率高，需结合详细病史，可行病理活检及对相应的抗体，如LCA、EMA进行标记；(2)淋巴瘤样丘疹病：多发于躯干及四肢，是一种慢性、复发性和自限性疾病，其特征是丘疹、继发坏死或结节性病变，在数周至数月内消退并伴有萎缩性瘢痕[5]；(3)原发性皮肤滤泡中心性淋巴瘤[13]：好发于头部或躯干，皮外转移少见，是滤泡中心的淋巴瘤，包括中心细胞和中心母细胞，肿瘤细胞以分裂核细胞为主，高表达 Bcl-6，而MUM-1、Bcl-2弱表达[5,14]。而PCLBCL-LT皮损主要分布在腿部，肿瘤细胞以圆核细胞多见，细胞高表达MUM-1、CD 20阳性，Bcl-2高表达[15]；(4)边缘区B细胞淋巴瘤：是起源于边缘区的淋巴瘤，包括中心细胞、淋巴浆细胞样细胞和浆细胞，以及中心细胞、免疫母细胞和反应性T细胞[14]，躯干好发，多表现为背部单发或成串分布的结节，复发很少累及皮外器官，典型者Bcl-2阳性，Bcl-6阴性；(5)结外 NK/T淋巴细胞瘤：好发于口鼻或皮肤，也可出现皮外或系统受累[5]，免疫组化CD56(+)。

PCLBCL-LT是一种相对侵袭性的肿瘤，预后较其他B细胞淋巴瘤差，5年生存率约为50%～60%[16,17]，一旦诊断，应积极治疗。单发的较小的皮损可以选择放疗或行手术切除，另外也可选择皮损局部注射单抗-CD20单克隆抗体。皮损多发者可系统使用糖皮质激素、干扰素，联合化疗(CHOP)或抗-CD20单克隆抗体治疗均有效。按美国国家综合癌症网络(NCCN)2015年发布的指南，推荐大B细胞淋巴瘤的一线治疗方案为利妥昔单抗+长春新碱+阿奇霉素+环磷酰胺+地塞米松(R-CHOP)[18]，但其疗效还缺乏文献证明，目前尚无标准化的治疗方案。对于复发和难治性的PCDLBCL-LT可选用利奈度胺,有学者在一项II期临床实验中发现，利奈度胺6个月的总有效率为26%[19]。

皮肤淋巴瘤类型众多，PCLBCL-LT仅为其中的一个类型，其临床表现往往缺乏一定特异性，有些疾病甚至能模仿皮肤淋巴瘤，给临床诊断带来了一定的困难，我们可以借助病理、肿瘤、影像等多学科，大致采用三步曲：首先确定皮疹浸润的良恶性；再确定浸润是来源于B细胞、T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)还是其他类型的肿瘤；最后再对B细胞淋巴瘤进行分类，从而进一步拟定后续的治疗方案。