TKIs联合自体造血干细胞移植治疗成人费成染色体阳性急性淋巴细胞白血病的Meta分析

隆耀莹，徐柳月，唐晓琼

重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆 400016

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)是一组预后极差的恶性血液系统肿瘤。仅用标准化疗方案治疗的成年Ph+ALL患者预后非常差。尽管诱导化疗的完全缓解(CR)率高达90%，但缓解持续时间短，5年总体生存率(OS)不超过20%[1]。而异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是Ph+ALL有效的治疗手段，尤其是首次CR状态下移植，但移植后仍有39%的复发率和67%的病死率，长期生存率仅为38%[2]。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的出现使Ph+ALL的治疗疗效显著改善[3]。研究报道，针对Ph+ALL，TKIs联合化疗CR率可达92%，4年总体生存率达38%，但复发率与病死率仍然较高[4]。而与TKIs联合化疗相比，TKIs联合allo-HSCT治疗使Ph+ALL患者的OS、无病生存率(DFS)均提高到75%[5]。因此，目前TKIs联合allo-HSCT已经成为治疗Ph+ALL的一线方案。对于年龄大、由于无合适供者及移植费用高等原因而无法进行allo-HSCT的患者，自体造血干细胞移植(auto-HSCT)是否可以考虑作为一种替代治疗方案？近年来，TKIs联合auto-HSCT治疗Ph+ALL的研究备受关注，有研究表明TKIs联合auto-HSCT可以改善患者OS和DFS[6]。但与TKIs联合allo-HSCT相比，TKIs联合auto-HSCT治疗Ph+ALL的作用和有效性仍存在争议。本研究旨在探讨TKIs联合auto-HSCT与TKIs联合allo-HSCT治疗Ph+ALL的疗效差异，为临床医生针对Ph+ALL患者制订个体化治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1研究类型 随机对照试验(RCT)、队列研究，语种不限。

1.1.2研究对象 已确诊为Ph+ALL的患者，年龄>15岁，国籍、种族不限。

1.1.3干预措施 (1)auto-HSCT组：TKIs联合auto-HSCT。(2)allo-HSCT组：TKIs联合allo-HSCT。

1.1.4观察指标 主要指标：OS、DFS、非复发死亡率(NRM)。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、万方、维普等数据库，收集有关TKIs联合造血干细胞移植治疗成人Ph+ALL的研究，检索日期为建库至 2019年6月30日。联合主题词与关键词进行检索。中文检索词包括“酪氨酸激酶抑制剂”“造血干细胞移植”“费城染色体阳性”“急性淋巴细胞白血病”。英文检索词为“tyrosine kinase inhibitors” “hematopoietic stem cell transplantation” “philadelphia chromosome positive” “acute lymphoblastic leukemia”。

1.3文献筛选、资料提取与质量评价 由2名评价员按照上述纳入与排除标准独立进行文献检索、筛选及资料提取。通过阅读题目及摘要排除明显不相关的文献，阅读全文对文献进一步筛选。如有分歧，征求第三方意见并通过讨论解决。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。提取的信息包括作者、发表年份、样本量、年龄、性别、疾病情况、随访时间、干预措施、结局指标及方法学等内容[7]。纳入研究的方法学质量评价采用队列研究评价工具纽卡斯尔-渥太华量表 (NOS)的8个给分条目和9个给分点进行评价[8]。

1.4统计分析 研究结果由 Cochrane 协作网免费提供的 RevMan 5.3 软件进行统计分析。使用固定效应模型计算治疗对结果影响的汇总估计值，即优势比(OR)及其95%置信区间(CI)。以P<0.05 为差异有统计学意义。用χ2检验(检验水准为α= 0.10)结合I2对纳入研究进行异质性分析，依据I2结果判断使用固定效应模型或随机效应模型。若P>0.1、I2<50%，认为研究结果异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行分析;如果P<0.1、I2≥50%，则认为异质性存在统计学意义，分析异质性的可能原因，采用随机效应模型进行分析。最后使用漏斗图评估纳入文献是否存在发表偏倚，若图形呈对称的倒漏斗状，则不存在偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 检索中文、英文共892篇文献，通过剔除重复记录152篇、阅读文题和摘要进行初筛共513篇，剩余227篇供复筛。阅读全文后，排除不符合纳入标准222篇(综述或其他无关研究、缺乏是auto-HSCT组或allo-HSCT组、研究对象无可用的结局数据)。最终5篇文献纳入评价[6,9-12]，均为队列研究。文献选取流程如图1所示。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的特点 纳入的5篇研究共 872例Ph+ALL 患者，其中auto-HSCT组136例，allo-HSCT组736例。使用的TKIs包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、帕纳替尼等。绝大多数患者在CR期行auto-HSCT或allo-HSCT。纳入研究的基本特征见表1。

2.3各指标分析结果

2.3.1OS 共5项研究报道了TKIs联合auto-HSCT与TKIs联合allo-HSCT的OS率，共纳入患者872例，包括auto-HSCT组136例，allo-HSCT 组736例，异质性检验结果显示各研究之间异质性较低(P=0.35,I2=10%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，auto-HSCT组与allo-HSCT 组相比，在患者的总体生存率比较，差异无统计学意义(OR=1.14,95%CI:0.77～1.70,P=0.52)。

2.3.2DFS 在所纳入的研究中，共计3项研究报道了auto-HSCT组和allo-HSCT组的DFS，共纳入患者107例，其中auto-HSCT组34例，allo-HSCT 组73例，各研究结果间不存在统计学异质性(P=0.50，I2=0%)，故而采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，auto-HSCT组与allo-HSCT组相比，在患者的DFS方面，差异无统计学意义(OR=1.35,95%CI:0.56～3.28,P=0.50)。

2.3.3NRM 在所纳入的研究中，共计2项研究对NRM进行了报道。共纳入患者765例，其中auto-HSCT组102例，allo-HSCT组663例，各研究结果间存在统计学异质性(P<0.001，I2=96%)，因此采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，auto-HSCT组与allo-HSCT组比较，在患者的NRM率方面，差异无统计学意义(OR=0.42,95%CI:0.00～60.76),P=0.73)。

表1 纳入研究的基本特征

3 讨 论

Ph染色体阳性被认为是ALL的一个非常高的风险特征，在成人ALL中的发病率约30%，Ph+ALL是一组预后极差的恶性血液系统肿瘤[13]。随着TKIs的问世，国内外多项研究证实TKIs在Ph+ALL的治疗中扮演着重要角色。无论使用第一代TKIs伊马替尼，还是第二代抑制剂达沙替尼、尼洛替尼或第三代抑制剂泊那替尼，联合化疗诱导治疗CR率均超过90%[14-17]。

近年来，伊马替尼联合allo-HSCT治疗Ph+ALL的相关研究表明，伊马替尼联合allo-HSCT虽然降低患者的病死率及并发症，但部分患者因年龄大、无合适供者及移植费用高等原因而无法进行allo-HSCT。因此，TKIs联合auto-HSCT治疗Ph+ALL引起了研究者的重视，然而是否有TKIs联合allo-HSCT治疗Ph+ALL相似的疗效，结论尚不确定。

国外一项研究根据治疗的时间段分为1996-2001年、2002-2006年、2007-2010年，分别代表未接受伊马替尼、部分接受伊马替尼和全部接受伊马替尼，结果发现，177例Ph+ALL患者auto-HSCT术后3年OS分别为16%、48%和57%，DFS分别为11%、39%和52%，表明OS和DFS逐年明显增加[18]。

本Meta分析目的是比较TKIs联合auto-HSCT与TKIs联合allo-HSCT治疗Ph+ALL患者的疗效，以期为临床医生在工作中治疗Ph+ALL和改善患者预后提供依据。研究结果发现，TKIs联合auto-HSCT与TKIs联合allo-HSCT在OS、DFS、NRM方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。这说明对于成人Ph+ALL患者，TKIs联合auto-HSCT和TKIs联合allo-HSCT在OS、DFS、NRM方面均有相似的获益。LI等[19]研究表明，移植前TKIs联合化疗较单纯化疗可以降低BCR-ABL基因水平；而DOMBRET等[20]研究表明，移植前BCR-ABL基因阴性预示着较高的DFS和OS。本研究纳入的患者均在移植前使用TKIs联合化疗，结果发现，TKIs无论是联合auto-HSCT还是联合allo-HSCT，都能使Ph+ALL患者在DFS、OS方面一致获益，但结果还需要大样本量临床试验进一步证实。

综上所述，TKIs联合auto-HSCT与TKIs联合auto-HSCT移植治疗成人Ph+ALL患者的OS、DFS、NRM无明显差异。在TKIs时代，虽然allo-HSCT仍然是符合条件的成人Ph+ALL患者首选的治疗方法，但目前已经不是唯一的选择。对于那些对allo-HSCT不耐受的Ph+ALL患者，TKIs联合auto-HSCT可能让这部分患者同样获益。这结果仍需要更多前瞻性、创新性的研究来验证。