中国ST段抬高型心肌梗死患者初始他汀类药物用药强度与远期预后的相关性研究

黄村榕，刘炜达，杨进刚，许海燕，高晓津，赵延延，王杨，李卫，杨跃进，代表中国急性心肌梗死注册登记研究组

近年来，虽然中国心血管病防治工作取得初步成效，但冠心病死亡率总体仍呈上升态势[1]。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠心病最严重的表现形式和重要死因[2]。他汀类药物是STEMI患者标准治疗药物之一[3]，最新的欧美血脂管理指南均推荐STEMI患者服用高强度他汀类药物[4-5]，而中国成人血脂异常防治指南推荐STEMI患者初始启动中等强度他汀类药物，之后根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量或联合用药[6]。本研究旨在了解中国STEMI患者初始他汀类药物用药强度的情况，评估不同强度初始他汀治疗与STEMI患者长期预后的关系。

1 资料与方法

研究对象：中国急性心肌梗死（CAMI）注册研究2013年1月1日至2014年9月30日期间共登记28 070例患者[7]，其中STEMI患者19 860例，住院期间常规应用他汀类药物的患者有14 957例，排除无任何随访记录者244例，最终14 713例患者被纳入数据分析。研究对象入组流程见图1。

研究对象分组：根据患者住院期间初始应用他汀类药物的种类和剂量，观察高强度他汀治疗（阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20 mg[6]）和中等强度他汀治疗（阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg、氟伐他汀80 mg或其他他汀类药物的等效强度[6]）的应用情况，并据此分为高强度组和中等强度组。研究总人群还按治疗方式（175例患者治疗方式数据缺失）分为急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）亚组（n=6 202）、溶栓亚组（n=1 435）和保守治疗亚组（n=6 901），其中保守治疗亚组患者未接受再灌注治疗。

图1 研究对象入组流程图

STEMI诊断标准：STEMI的定义遵循2012年第三版心肌梗死通用定义[8]。常用的诊断方法为：有胸部不适或其他心肌缺血症状的患者，心电图检查显示两个相邻导联ST段抬高（V2、V3以外的导联：ST段抬高≥0.1 mV；V2、V3导联：≥40岁的男性ST段抬高≥0.2 mV，＜40岁的男性ST段抬高≥0.25 mV，所有女性ST段抬高≥0.15 mV）。

随访和主要终点：在出院后在1、3、6、12、24个月进行的随访，包括门诊随访、住院随访和电话随访。主要终点为24个月的不良心脑血管事件（MACCE），包括全因死亡、心肌梗死、脑卒中[8-10]。

统计学方法：采用SAS 9.4统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）或中位数（P25，P75）表示。正态分布数据的组间比较采用t检验（方差不齐采用t'检验），非正态分布数据间的比较采用秩和检验。计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法，以例（百分比）表示。采用多因素Cox回归分析法进行生存分析。所有显著性检验均为双侧，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 14 713例ST段抬高型心肌梗死患者高强度他汀类药物的实际使用情况

在14 713例STEMI患者中，共2 394例（16.3%）应用高强度他汀治疗（高强度组），其余12 319例（83.7%）患者初始应用中等强度他汀治疗（中等强度组）。如图2所示，省级医院应用高强度他汀治疗的患者比例均高于市级医院和县级医院（省级医院：24.7%；市级医院：12.6%；县级医院：9.1%；P均＜0.01）；三级医院应用高强度他汀治疗的患者比例明显高于二级医院（17.1% vs.13.3%，P＜0.01）。急诊PCI亚组的患者中，21.6%应用高强度他汀治疗，明显高于接受溶栓治疗亚组（13.7%）和保守治疗亚组的患者（12.0%），差异均有统计学意义（P均＜0.01）。

图2 不同等级医院和亚组ST段抬高型心肌梗死患者高强度他汀类药物的使用情况

2.2 总人群高强度组和中等强度组患者的基线特征比较（表1）

与中等强度组相比，高强度组的患者年龄较小，男性比例较高，体重指数、左心室射血分数更高，高脂血症、目前吸烟者的比例较高，有脑卒中、心肌梗死病史的患者比例更低，以上组间差异均有统计学意义（P均＜0.05）。但两组患者中既往应用他汀类药物的比例和基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平上的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.3 总人群和三个亚组高强度组和中等强度组患者的生存分析结果（图3、表2）

Kaplan-Meier 曲线显示，总人群高强度组2年生存率明显高于中等强度组（P＜0.05）。24个月时，高强度组264例（11.0%）患者发生MACCE，中等强度组1 783例（14.5%） 患者发生MACCE（P＜0.01）。但在亚组分析中，仅保守治疗亚组高强度组24个月MACCE的发生率显著低于中等强度组（15.4% vs.19.4%，P=0.0084），而在急诊PCI亚组（7.8% vs.8.7%）和溶栓亚组（13.2% vs.13.3%）中，两个他汀治疗组间MACCE发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 总人群高强度组和中等强度组患者的基线资料比较[例(%)]

图3 总人群及三个亚组高强度组和中等强度组患者的Kaplan-Meier 生存曲线比较

表2 总人群和三个亚组高强度组和中等强度组患者24个月随访终点事件的发生率比较[例(%)]

校正年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、吸烟、Killip心功能分级、左心室射血分数＜ 45%、脑卒中病史、心肌梗死病史、肝病史、治疗方式和三级医院等因素后，Cox 回归分析显示，他汀类药物的初始用药强度与STEMI患者2年MACCE无关（HR=1.037，95%CI：0.885～1.215，P=0.6513）。亚组分析也得出了相似的结果（急诊PCI亚组：HR=0.977，95%CI：0.846～1.130，P=0.5392；溶栓亚组：HR=0.909，95%CI：0.506～1.633，P=0.7487；保守治疗亚组：HR=1.027，95%CI：0.831～1.271，P=0.8034）。

3 讨论

本研究结果显示，目前中国STEMI患者发病后主要应用中等强度他汀类药物治疗。尽管随访结果显示，高强度他汀组MACCE发生率显著低于中等强度组，但实际上是因为省级医院和接受急诊PCI的患者中应用高强度他汀治疗的比例较高，而这些患者的预后较好。经校正潜在混淆因素后，他汀类药物的初始用药强度与STEMI 患者2年MACCE的发生率无关。

随机对照研究表明，在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，高强度他汀治疗的二级预防效果优于中等强度他汀治疗[11]。欧洲指南推荐使用高强度他汀类药物直至最大耐受剂量[5]，以达到特定风险水平对应的目标值。国内也有医生支持ACS患者应用高强度他汀治疗策略[12]。但是，目前中国尚缺乏设计良好的关于ACS患者他汀类药物用药强度的大样本、随机临床研究。考虑到我国居民LDL-C水平较低、他汀类药物不耐受比例较高的特征[13]，并且本研究基线平均LDL-C为2.80 mmol/L，按照中等强度他汀治疗降低LDL-C水平40%来计算，半数以上的患者可以达到1.8 mmol/L的靶目标水平。因此，根据中国成人血脂异常防治指南，建议“临床上起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量或联合用药”的策略是合理的[6]，但达不到欧洲心脏病学会（ESC）血脂指南推荐的“LDL-C＜1.4 mmol/L，同时较基线水平降低≥50%”的靶目标水平[5]。

需要注意的是，本文旨在比较中国真实世界中他汀类药物的用药策略与STEMI患者2年预后的相关性，并不能证明两种他汀治疗策略在降低MACCE方面的差别，除非经过设计良好的标准方案进行随机对照试验。本研究未能证明高强度他汀治疗优于中等强度他汀治疗的原因可能如下：（1）仅考虑患者使用他汀类药物的起始剂量，并未分析出院后患者他汀类药物剂量的调整和依从性情况；（2）研究入选的人群异质性大，既有高龄人群，也有经过保守治疗的患者，还有入院时就有心原性休克的患者，他汀治疗的远期效果不易体现；（3）相对于既往的随机对照研究，本研究采用的终点更加严格，是仅包括死亡、心肌梗死和脑卒中的复合终点，而既往研究还会将出院后再次血运重建、因心脏原因住院等事件纳入复合终点；（4）也有研究显示，与中等强度他汀治疗相比，高强度他汀治疗并不能减少亚洲人群MACCE的发生，可能与东、西方人群他汀类药物代谢动力学存在差异有关[14]。而且，当药物强度超过3～5倍半数有效量（ED50）时，其带来的临床获益可被增加的用药强度相关不良事件所抵消[15]。

本研究存在一定的局限性：因为采用严格的复合终点，以及入选包涵更多临床情况的患者，相比于随机对照试验，本研究的样本量仍然不足[16]；作为随访时间为24个月的回顾性研究，本研究缺乏他汀类药物长期使用、剂量调节及患者血脂达标情况的记录；尽管本研究采用多因素Cox回归模型，校正了治疗方式等相关因素对分析结果的影响，但仍可能有其他未知的混杂因素对结局指标产生干扰；另外，随访过程中，心肌梗死和脑卒中的数据多由患者自我提供，存在一定程度的回忆偏倚。

真实世界研究和随机对照研究不同。随机对照研究要求有标准化的治疗方案，严格控制试验过程，从而获得客观的干预措施的疗效。而真实世界研究纳入更大范围的样本，治疗方案更多地基于临床实际情况，用于评价某种措施在实际情况中治疗患者的效果。

总之，本研究显示，在中国真实的临床环境中，对于STEMI患者，初始他汀类药物用药强度与2年包括全因死亡、新发心肌梗死和脑卒中在内的MACCE发生率无关。