维格列汀联合二甲双胍对糖尿病合并肾损伤患者肾功能及γ-谷氨酰转移酶的影响

张强 郑召辉 孙荣欣

糖尿病是一组以慢性血糖升高为主要特征，伴有脂肪、蛋白质及碳水化合物等重要营养物质代谢障碍的重大疾病[1]。肾损伤是由糖尿病代谢异常引起的肾功能不全引起的常见糖尿病并发症，临床特征是蛋白尿、进行性肾功能不全等，终末期发生肾衰竭的几率较高，并且在疾病的早期极易被忽略，当尿蛋白出现时则为不可逆肾损害，最终出现肾功能衰竭[2,3]。早期防治对糖尿病合并肾损伤进展、降低患者病死率有重要的意义。二甲双胍是各国指南公认的首选一线降糖药物，然而随着病程进展，单用一种药物逐渐无法达到血糖控制目标，需要其他药物联用[4]。二甲双胍可以增加外周组织对葡萄糖的利用，促进肌肉无氧糖酵解，抑制肝糖异生，减少肠道对葡萄糖的吸收。但不引起低血糖，还可改善胰岛素敏感性和控制体重，具有调脂的作用。但二甲双胍可使胃液分泌增加，増强肠动力，引起恶心呕吐等胃肠道不良反应[5,6]。维格列汀是DPP-Ⅳ抑制剂，通过抑制DPP-Ⅳ的活化进而减少对GLP-1的降解，使血浆中的GLP-1的浓度达到其受体激动剂的量，进而作用于胰岛B细胞，刺激胰岛素的分泌[7]。本研究观察维格列汀联合二甲双胍治疗对糖尿病合并肾损伤患者的治疗效果及对肾功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2018年8月在我院接受治疗的糖尿病合并肾功能损伤患者80例，随机分为对照组和观察组，每组40例。对照组：男24例，女16例；年龄52～72岁，平均年龄(64.35±4.12)岁。观察组：男23例，女17例；年龄54～75岁，平均年龄(64.38±3.98)岁。2组患者年龄、性别比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会评审通过，且患者均知情同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄≥50周岁；②符合糖尿病肾病的诊断标准；③无其他严重基础疾病者。

1.2.2 排除标准：①临床资料不全者；②不愿参与本项研究者。

1.3 方法 对照组给予口服二甲双胍片，起始剂量为0.5 g/次，2次/d，然后根据0.5 g/2周的条件逐渐增加剂量，最大剂量不超过2.5 g/d。治疗组在对照组的基础上口服维拉格列汀片次，2次/d，50 mg/次。2组均治疗6个月。

1.3.1 治疗前后早晨保持空腹状态，抽取2～3 ml静脉血，使用全自动生化分析仪对空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)血糖及糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)进行检测分析，待患者进食2 h后，再次进行血液抽取工作，检测分析2 h血糖(2 h plasma glucose,2 h PG)水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定C型反应性蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.3.2 予以患者50 g葡萄糖口服，后1 h再抽取5 ml静脉血，并将血液中血浆、血清进行分离，观察孕妇血糖变化情况以及葡萄糖耐受能力，并检测糖耐量(glucose tolerance,GCT)。

1.3.3 肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)测定采用99Tcm-DTPA肾动态显像方法，显像仪器为的A xis型双探头符合线路SPECT，配低能通用型平行孔准直器(美国Picker公司)。患者晨起饮水500 ml，检查前排空小便，检查时取仰卧位,探头置于患者腰背部，自肘静脉“弹丸式”注射99Tcm DTPA 111M Bq(3 m Ci，体积<1 ml)，连续动态采集30 min，利用SPECT自带的GFR处理软件进行图像和数据处理，并计算GFR值。

1.4 评价指标 观察2组患者治疗前后血糖情况、肾功能指标、炎性因子和不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血糖比较 2组患者治疗前血糖差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的FBG、2 h PG和HbA1c水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

组别FBG(mmol/L)治疗前治疗后2 h PG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后对照组6.62±0.686.02±1.019.26±1.029.11±1.059.45±1.138.97±1.04观察组6.65±0.725.24±0.869.24±1.138.02±0.999.43±1.088.05±1.02t值-0.1923.7190.0834.7770.0813.994P值0.424<0.0010.467<0.0010.468<0.001

2.2 2组患者治疗前后肾功能指标比较 2组患者治疗前肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的BUN、SCr和GCT水平低于对照组，GFR水平高于对照组(P<0.01)。见表2。

组别BUN(mmol/L)治疗前治疗后SCr(μmol/L)治疗前治疗后GFR(ml/min)治疗前治疗后GCT(μmol/L)治疗前治疗后对照组15.02±2.158.19±1.02105.63±9.1854.39±5.1155.68±4.1298.02±4.0255.32±2.0440.68±3.11观察组15.03±2.085.24±0.78105.66±10.0234.12±2.3655.65±3.89115.48±3.6755.35±3.0235.26±2.67t值-0.02114.53-0.01422.7760.033-20.287-0.0528.363P值0.492<0.0010.494<0.0010.487<0.0010.479<0.001

2.3 2组患者治疗前后炎性因子水平比较 2组患者治疗前炎性因子水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照组患者(P<0.01)，差异有统计学意义。见表3。

组别CRP(mg/L)治疗前治疗后TNF-α(ng/L)治疗前治疗后IL-6(ng/L)治疗前治疗后对照组8.21±1.036.45±1.2212.38±2.179.75±1.0614.78±2.039.46±1.03观察组8.19±1.253.75±1.0112.41±2.455.41±1.0214.75±2.115.69±0.98t值0.07810.782-0.05818.6590.06516.771P值0.469<0.0010.477<0.0010.474<0.001

2.4 2组患者不良反应发生情况比较 2组患者咳嗽、恶心和头晕发生率差异无统计学意义(P=0.644)。见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况比较 n=40，例(%)

3 讨论

二甲双胍具有降血糖和改善胰岛素抵抗的作用，是临床治疗糖尿病的首选物，但对餐后血糖的控制作用并不理想，血糖波动较大[8]。维达列汀是一种新型的DDP-IV抑制剂，通过增加胰岛激素水平来降低血糖，并控制血糖波动以[9]。研究证实维格列汀对肾小球和肾小管损伤有良好的修复作用，并能够减轻机体氧化应激反应程度。维达列汀还可减少巨噬细胞的滤过性，抑制肾小球系膜细胞中纤连蛋白的产生，减少尿蛋白的产生，保护肾脏功能[10]。有研究表明，维格列汀能通过减轻机体氧化应激水平及炎性反应[11]。

当机体HbA1c持续升高时，糖尿病肾病和动脉硬化的发生率会显著升高[12]。HbA1c是红细胞中的葡萄糖自由基与血红蛋白中的游离氨基之间的非酶融合，HbA1c的合成速率与红细胞所在环境中糖的水平呈正比，可以反映平均血糖水平[13,14]。另外，HbA1c不仅反映FBG，还可反映2 h PG，同时也是临床中判断患者糖尿病情况，协助医生制定相应治疗方案的重要数据，能够较为准确地反映在过去一段时间中患者的血糖情况[15]。

本结果显示，治疗后，观察组患者的FBG、2 h PG和HbA1c水平显著较对照组低。分析原因可能是：维格列汀与二甲双胍可以充分发挥出药物的协调作用。维格列汀通过对胰岛β细胞的刺激，提高外周组织对胰岛素敏感性，减少肝糖输出，还能改善患者FBG、2 h PG。降糖作用快，可以模拟生理胰岛素分泌，尤其对餐后高血糖控制效果较好。而二甲双胍是胰岛素增敏剂，能增强肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性。将二甲双胍与维格列汀联合应用效果较好。维格列汀和二甲双胍的联合治疗使血糖水平显著降低，控制血糖波动，调节血糖代谢过程。

Scr和BUN是临床常用的评价肾功能损伤情况的指标，但在肾小球轻微受损时，血中 Scr及BUN升高不明显[16,17]。若临床上检测发现Scr、BUN升高，说明患者肾储备功能明显下降，甚至进入氮质血症期或发展为肾衰竭[18]。本研究结果显示，2组患者治疗前肾功能指标无差别，治疗后，观察组患者的BUN、SCr和GCT水平低于对照组，GFR水平高于对照组。提示维格列汀可显著降低BUN、SCr和GCT水平，有效优化肾功能水平，从而减慢肾脏病变的进展速度。

炎症与糖尿病并发肾损伤两者相辅相成，关系十分密切。CRP、TNF-α和IL-6 是体内重要炎性介质，其中CRP 属于急性时相反应蛋白，能够反映血管内皮紊乱及损伤状态，同时也可以作用于肾小球动脉，引起肾损伤[19]。TNF-α可促进炎性介质的黏附与聚集，增加微血管通透性，造成肾组织损伤；另外，TNF-α可刺激IL-6等的分泌，激活并放大炎症，造成微血管病变。IL-6能够抑制胰岛素β细胞分泌功能，破坏糖尿病患者胰岛功能和胰岛素分泌，最终发展为肾损伤；而IL-6所诱发的炎症又可引起血管内皮损伤，刺激TNF-α的分泌[20]。因此，TNF-α和IL-6之间相互作用，形成恶性循环，共同引起持续性肾损伤。经治疗，联合用药组CRP、TNF-α和IL-6 均降低，说明维格列汀联合二甲双胍能够有效降低机体炎性反应对肾脏的损伤情况，保护肾功能。可能是由于维格列汀联合二甲双胍能够有效提高肾血流灌注量，从而促进肾功能的恢复。

本研究结果显示，2组患者咳嗽、恶心和头晕发生率无明显差别，说明维格列汀联合二甲双胍的疗效较好，值得应用。

综上所述，维格列汀联合二甲双胍治疗对糖尿病合并肾损伤患者的治疗效果较好，可明显改善患者的肾功能，具有良好的应用价值。