注射用鼠神经生长因子治疗小儿难治性癫痫的疗效及对血清NSE水平的影响

牟荣芳 张荣艳 贾智育 相胜霞

小儿难治性癫痫是经规范抗癫痫药物治疗后异常放电情况依然存在，癫痫发作仍无法有效控制的一类神经系统疾病，患儿脑组织中的神经细胞呈现高度的同步化[1]。癫痫反复发作会发生神经通路异常，不利于儿童神经系统的发育，出现明显的脑损伤，甚至会导致不可逆的智力发育异常、运动障碍和语言表达障碍。同时，癫痫引发的脑损伤会进一步导致癫痫频繁发作[2]，增加患儿的治疗难度，因此如何控制难治性癫痫患儿的脑损伤为临床研究的重点和热点问题。近年来，神经生长因子在临床中治疗神经系统疾病的应用越来越多，取得一定的成效，但其用于难治性癫痫治疗的研究笔者所见较少。本文分析应用注射用鼠神经生长因子(商品名：金路捷，武汉海特生物制药股份有限公司)治疗小儿难治性癫痫的临床疗效及对血清神经元特异性烯醇化酶(neuron sepecific enolase,NSE)水平的影响，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2011年1月至2019年5月收治的难治性癫痫患儿共260例，其中男155例，女105例；年龄1个月零25 d～13岁，平均年龄(6.2±1.3)岁；病程1个月～6年，平均(1.6±0.4)年。随机分为3组，对照组(A组，50例)、B组(52例)、C组(158例)。3组患者一般资料具有均衡性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合难治性癫痫的诊断标准[3]，即使用 2 种以上抗癫痫药物治疗≥2年，患者的癫痫发作频率降低了不足50%；②患儿家属均签订知情同意协议。

1.2.2 排除标准：①伴脑外伤、颅内占位性病变、严重感染性疾病、心肝肾功能障碍者；②患儿对研究药物有过敏史；③近三个月没有使用神经系统、精神类药物者；④依从性差或中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 A组：采用常规治疗方案，左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.生产)用量为20 mg·kg-1·d-1，治疗14 d后按照患儿的体重调整用药剂量，每日增加10 mg/kg，治疗28 d后调整剂量为40 mg·kg-1·d-1；卡马西平(华润紫竹药业有限公司生产)用量按照患儿的年龄调整，6岁前开始用量为5 mg·kg-1·d-1，每5～7天加1次用量直至10 mg·kg-1·d-1，严重者可增至20 mg·kg-1·d-1，维持用量为10～20 mg·kg-1·d-1；6～12岁者首日用量为0.05～0.1 g/d，2次/d，隔周用量加0.1 g至显效后维持用量为0.4～0.8 g/d，3～4次/d。

1.3.2 B组：在常规治疗的基础上采用生酮饮食治疗，在患儿入院后开始1～3 d的禁食，对患儿的生命体征及尿酮、血糖进行检测，如果患儿血糖水平<2.1 mmol/L给予每次10～20 ml的纯牛奶，当尿酮水平达到 +++的时候，则开始给予患儿生酮饮食，由奇酮奶配合“生酮饮食配餐软件”所生成的生酮饮食食谱，确保患儿每日所需的蛋白及热量，治疗周期为3个月。

1.3.3 C组:在常规治疗的基础上给予金路捷(规格20 μg/d)治疗用量为20 μg/次，加至0.9%氯化钠溶液中混匀肌内注射，1次/d，20 d为1个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 比较3组患儿治疗前、治疗6个月后的智力、生活质量、血清NSE和白介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

1.4.2 智力和社会适应行为：患儿治疗前后均接受智力测验和社会适应行为测试，采用中国修订版韦氏成人智力量表进行标准智力测试，智商的等级标准为，智商(IQ)≥ 90分为平常智力，80～89分为低于平常，70～79分为边界智力，50～69分为轻度智力缺损，35～49分为中度智力缺损，20～34分为重度智力缺损，≤19分为重度智力缺损。采用湖南医科大学龚耀先教授等编制的儿童适应行为评定量表测定社会适应能力(ADQ)，ADQ≥85分为平常水平，70～84分为边界水平，69～55分为轻度缺损，54～40分为中度缺损，39～25分为重度缺损，<25分为极重度缺损。

1.4.3 生活质量：生活质量按照儿童癫痫生活质量量表(quality of life childhood epilepsy，QOLCE)进行判断，包含认知功能、身体状况、情绪状况、行为问题、社会功能等共76个问题，以5级评分法计分，各项分值为项目内所有问题分数的平均值，总分为量表内所有问题分数的平均值。分值越小表示患儿的生活质量越差。

1.4.4 血清NSE和IL-6水平：治疗前和治疗6个月后清晨抽取患儿的空腹静脉血4 ml，血液置于离心机中在转速3 000 r/min离心15 min，收集上清液备用，使用酶标仪测定血清 IL-6和NSE水平。

2 结果

2.1 3组患者IQ和ADQ变化比较 3组治疗前IQ和ADQ差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月，3组患儿的IQ和ADQ均优于治疗前，差异统计学的意义(P<0.05)；且C组患儿IQ分布状况均优于A组和B组，差异统计学的意义(P<0.05)；C组患儿治疗后6个月的ADQ分布状况均优于A组和B组，差异统计学的意义(P<0.05)。见表1、2。

2.2 2组患者生活质量、血清NSE和IL-6水平比较 3组患者治疗前的QOLCE各项评分和总分差异均无统计学意义(P>0.05)；3组患者治疗6个月后的QOLCE各项评分和总分均较治疗前的评分明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)；C组患者治疗6个月后的QOLCE中认知功能、身体状况、社会功能、情绪状况、行为问题评分及总分均比A、B组明显增加，差异统计学的意义(P<0.05)；C组患者治疗6个月后的血清NSE和IL-6水平均比A、B组的水平明显降低，差异统计学的意义(P<0.05)。见表3、4。

表1 3组患者治疗前后IQ变化比较 例(%)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与C组比较，#P<0.05

表2 3组患者治疗前后社会适应能力变化比较 例(%)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与C组比较，#P<0.05

表3 3组患者生活质量QOLCE评分比较 分,

注：与治疗前比较，*P<0.05；与C组比较，#P<0.05

组别NSE(μg/L)IL-6(pg/ml)A组(n=50) 治疗前22.01±3.9319.84±4.15 治疗后14.29±2.74*#6.83±2.00*#B组(n=52) 治疗前21.74±3.1119.75±4.03 治疗后14.09±2.03*#6.77±1.83*#C组(n=158) 治疗前21.36±3.5220.17±4.22 治疗后9.17±3.28*3.27±1.46*

注：与治疗前比较，*P<0.05；与C组比较，#P<0.05

3 讨论

癫痫是由于不同因素使得机体脑组织神经元出现同步化异常放电的一类慢性发作性综合征[4]。虽然大部分癫痫患者在用药治疗后其发作能够有效地控制，然而仍然存在一些癫痫患者治疗后的疗效不佳，无法有效地控制癫痫发作，即难治性癫痫，难治性癫痫的发生率可达到全部癫痫病例数的20%～30%[5]。目前，由于不同国家和地区对癫痫的治疗药物选择和疗效评价等存在差异，难治性癫痫尚未形成统一的共识和诊断标准。在我国难治性癫痫通常是指使用一线抗癫痫药物治疗且血药浓度达到有效值至少2年，患者的癫痫发作仍无法控制，每个月发作次数≥4次的情况[6]。目前，难治性癫痫的治疗仍是临床研究中热点问题之一。

研究发现，难治性癫痫患儿的血清IL-6、NSE水平比正常儿童的明显升高，且癫痫发作患儿的血清IL-6、NSE水平比未发作的患儿更高[7]。NSE 特异性位于人体的神经元与神经内分泌细胞中，一旦机体的神经细胞被破坏NSE即会渗出细胞外并经癫痫患者的血脑屏障进入血液循环系统中[8]，该物质可参与葡萄糖的代谢，该指标在一定程度上反映了神经元损伤的程度，且在人体内的含量较稳定[9]。还有研究指出，癫痫患者的血清NSE水平与其视频脑电图痫样放电有关[10]。IL-6 为一种促炎性因子，该因子可参与机体的一系列炎性反应，调控神经系统的免疫水平及神经元的分化，可能参与神经中枢兴奋性的形成与维持[11]。而难治性癫痫患者在发作时会引发免疫体系调控功能障碍，破坏不同T 淋巴细胞亚群间的平衡，导致神经元的异常应激反应[12]。本研究中，C组患者治疗6个月后的血清NSE和IL-6水平均比A组、B组的指标明显降低，差异统计学的意义(P<0.05)，提示金路捷治疗可缓解难治性癫痫患儿神经元的损伤，减轻机体的炎症程度。李雅秋等[13]研究也说明了金路捷干预对神经系统病变患者机体中炎性因子 IL-6的调控作用。一项动物学研究指出，采用神经生长因子处理可明显下调脑损伤大鼠体内的NF-κB DNA结合活性，降低损伤一侧大脑皮质组织中肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的表达水平，提示神经生长因子可能会通过影响Aβ42/NF-κB信号转导通路减轻机体脑组织的炎性反应[14]。本研究显示，治疗后6个月，3组患儿的IQ值和社会适应能力分布状况均优于治疗前的分布，且C组患儿治疗后6个月的IQ值分布状况均优于A组、B组，差异统计学的意义(P<0.05)；C组患者治疗6个月后的QOLCE中的认知功能、身体状况、情绪状况、行为问题评分及总分均比A组、B组的评分明显增加，差异统计学的意义(P<0.05)，可见应用金路捷治疗有助于提高小儿难治性癫痫的智力发育水平，改善患儿的生活质量，增强患儿的认知功能和社会适应能力。金路捷属于神经营养物质，该物质对神经系统具有正向和负向双重作用：(1)金路捷能降低神经髓鞘病变的比例，减少神经纤维中发生变性的比例[15]，有助于缓解机体中神经组织结构的损伤，促进神经细胞功能的恢复。(2)金路捷鼠神经生长因子能正向调控神经的生长和修复，改变神经细胞的自身环境，促进胞体发育及神经纤维的定向生长，从而有助于改善机体的脑功能[16]。一项动物学试验发现，使用高剂量鼠神经生长因子有助于降低癫痫幼鼠海马组织中线粒体细胞色素C及应激性蛋白金属硫蛋白Ⅰ/Ⅱ的表达水平，鼠神经生长因子可在一定程度上保护癫痫发作后海马组织的损伤[17]。另外，金路捷能调控机体中神经递质的合成和释放，调节神经元的离子泵反应，抑制癫痫患儿的脑神经元异常放电[18,19]，其一方面可阻碍神经元分泌 IL-6；另一方面金路捷药物的应用可为癫痫患儿损伤后神经元的再生和修复提供合理的环境支持，减轻患儿在癫痫发作时的脑组织损伤程度，从而为难治性癫痫患儿的智力水平的提高奠定基础。金路捷治疗后难治性癫痫患儿的神经纤维变性、海马组织损伤程度减少，患儿机体的神经细胞生长，形成新的神经突触，从而保证其智力水平的恢复，而智力的提高可进一步帮助难治性癫痫患儿在发育早期的启蒙，早期患儿的认知能力培养，有助于患儿同外界环境接触及行为模仿训练，促进患儿社会适应能力的提高。

综上所述，金路捷治疗可明显提高小儿难治性癫痫的智力水平，缓解患儿神经元的损伤及炎症程度，改善患儿的生活质量，增强患儿的社会适应能力。