重症多形红斑和中毒性表皮坏死松解症35例临床分析

强 娣,陶运香,唐 彪,常小丽,杭守云,慈 超

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 皮肤性病科，安徽 芜湖 241001)

重症多形红斑(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)是两种少见的以皮肤黏膜严重损害为特征的可致死性药物不良反应类型。其特点是皮肤大片红斑、水疱，广泛的表皮剥脱和黏膜损害，并伴有发热、内脏损害等全身症状。通常将皮疹受累面积在体表面积10%以下者称为SJS，>30% 为 TEN，介于两者之间称SJS/TEN重叠[1]。SJS 和 TEN的年发病率约为1～2/1 000 000人，发病率虽低，但SJS、SJS/TEN和TEN的病死率分别高达4.8%、19.4%和14.8%[2]。SJS 和TEN多伴有全身多脏器受累甚至衰竭，存活者也可能会遗留后遗症。本研究回顾性分析35例SJS 和TEN患者的临床资料，分析其诱发因素、临床特征、生化指标和预后，为临床提供详尽的理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集弋矶山医院2016年1月～2019年12月收治入院的 35例 SJS 和 TEN 患者，其中TEN组19例,男性15例,女性4例，平均年龄为(59.95±11.82)岁，SJS组16例,男性12例,女性4例，平均年龄为(53.06±20.30)岁。两组患者在年龄和性别上差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例入选 纳入标准：①符合SJS和TEN国际疾病分类标准；②临床病例资料完整，包括一般资料、临床症状、受累黏膜、实验室指标和转归。

1.3 治疗方法 患者入院后立即停用可疑致敏药物，按要求住单独病室，按烫伤病人护理。足量糖皮质激素按泼尼松1.5～2 mg/(kg·d)持续静脉泵入，同时予以补充水分、电解质，补充足够热量、维生素和蛋白质等支持对症治疗。

1.4 观察指标 ①致敏药物；②临床资料与特征：包括年龄、性别、就诊时间、住院天数、发热、受累黏膜部位和白细胞(WBC)、中性粒细胞百分比(N)、淋巴细胞百分比(L)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素(Bun)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌酸激酶(CK)和C反应蛋白(CRP)；③治疗和转归。

2 结果

2.1 致敏药物分析 结果显示，TEN组中别嘌醇和中草药各占26.3%，卡马西平、克林霉素和左氧氟沙星分别占10.5%，阿莫西林、甲硝唑和阿奇霉素分别占5.3%。SJS组中致敏药物所占比例分别为别嘌醇 43.8%，中草药 25.0%，卡马西平和秋水仙碱各占12.5%，阿莫西林6.3%。见表1。

表1 两组患者致敏药物分析[n(%)]

组别n中草药别嘌醇卡马西平阿莫西林甲硝唑阿奇霉素克林霉素秋水仙碱左氧氟沙星TEN组195(26.3)5(26.3)2(10.5)1(5.3)1(5.3)1(5.3)2(10.5)0(0.0)2(10.5)SJS组164(25.0)7(43.8)2(12.5)1(6.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(12.5)0(0.0)

2.2 两组患者就诊时间、住院天数及预后对比 结果显示，TEN组来院就诊时间及住院时间均长于SJS组(P<0.05)，TEN组发热比例高于SJS组(P<0.05)，两组患者治愈率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组患者各生化指标对比 结果显示，TEN组WBC、N、AST、ALT、CKMB、CK和CRP异常指标均高于SJS组(P<0.05)，而两组L、Cr和BUN指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 两组患者黏膜受累部位对比 结果显示，TEN组眼黏膜受累发生率高于SJS组(P<0.05)，两组在口腔黏膜受累、生殖器黏膜受累上差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

组别n就诊天数/d住院天数/d发热治愈情况TEN组1914.37±4.6022.47±6.4819(100.0)18(94.7)SJS组166.25±2.0510.94±2.413(18.8)16(100.0)t/χ26.5276.73224.560P0.0000.0000.0001.000∗

注：*Fisher确切概率法。

表3 两组患者各生化指标对比

组别nWBC/(109/L)N/%L/% AST/(U/L)ALT/(U/L)Cr/(μmol/L)BUN/(mmol/L)CKMB/(IU/L)CK/(IU/L)CRP/(mg/L)TEN组1913.67±3.1676.57±15.881.82±1.3544.63±14.5082.05±14.38116.41±124.6011.23±7.64104.00±127.49277.58±83.3144.79±23.74SJS组167.56±1.8643.95±11.712.11±1.0614.44±7.8619.19±4.1083.43±65.459.80±9.7321.68±5.3367.06±13.9115.67±6.26t6.4626.7980.6827.45016.8550.9520.4872.5749.6964.760P0.0000.0000.5000.0000.0000.3480.6300.0150.0000.000

表4 两组患者受累部位对比[n(%)]

组别n口腔黏膜受累眼黏膜受累生殖器黏膜受累TEN组1913(68.4)15(78.9)13(68.4)SJS组1611(68.8)7(43.8)11(68.8)χ20.0004.6090.000P0.9830.0320.983

3 讨论

3.1 SJS 和TEN与致敏药物 85%的SJS 和 TEN患者有明确用药史。Garcia-Doval等[3]研究认为只有停止使用可疑药物才能降低病死率。本研究分析显示两组中以别嘌醇和中草药所占比例较高，4例患者同时服用多种药物。Wetter等[4]对48 例SJS 患者研究发现，23%的患者可能与单纯疱疹病毒感染有关，Schalock[5]研究表明肺炎支原体感染也是引起儿童SJS的原因之一。所以对无明确致敏药物者应考虑相关感染所致，并给予相应治疗。

3.2 SJS 和TEN临床特征 SJS和TEN是属于药疹中最严重类型，起病急骤。患者体温与预后紧密相关，本研究中，TEN组伴有发热的比例为100%，SJS组为18.8%，发热与住院时间密切相关。发热和非特异性上呼吸道症状常发生在皮肤黏膜出现损害前数天。肺部感染在SJS和 TEN中约占42.9%，部分病例早期表现为低氧血症相关的呼吸道症状，但胸部X片线正常，这可能是早期肺/支气管受累的征兆。

SJS和TEN的黏膜损害广泛而严重，在皮疹出现之前最早出现的是眼部黏膜损害，本研究显示SJS 和TEN患者皆有不同部位黏膜损伤表现，TEN组中眼部黏膜损伤占78.9%。眼部黏膜受累是SJS 和TEN的一个突出的早期特征，同时也警示患者可能出现初期的表皮坏死松解。本研究统计显示所有患者中 97%者发展为糜烂性黏膜病变，其中眼部占62.3%，口腔受累占68.5%。对于吞咽困难、腹痛和腹泻的SJS和TEN患者，应考虑消化道黏膜病变[6]，Heye曾报道一例TEN因小肠穿孔性憩室炎需进行手术治疗的患者[7]。本研究中3例患者出现胰腺功能异常，因数量较少未纳入统计。

本研究中患者生化指标分析结果显示WBC、N、AST、ALT、CKMB、CK和CRP指标均有改变，且TEN组高于SJS组(P<0.05)。本研究中34例预后良好，仅有1例死亡，其死亡原因为多器官功能衰竭，故关注皮肤损害时应密切关注全身多器官指标变化，以早期干预治疗。

3.3 治疗 SJS 和 TEN中广泛的表皮松解、剥脱将导致体温调节功能障碍和体液流失，因此SJS和TEN患者需维持环境温度25℃～28℃ 以减少代谢应激，并给予相应营养支持，保护上皮再生以减少皮肤感染[8]。在出现明显大疱性皮损时，应在无菌条件下吸除疱液，同时保留表皮在原位作为真皮的生物保护层。皮肤感染可导致败血症发生，也是SJS 和TEN患者最常见的死亡原因。但抗生素使用应建立在有明确皮肤感染的情况下，并应严密监测患者的其他器官感染迹象[9]。

目前使用糖皮质激素治疗SJS和TEN仍存有争议。支持者认为早期给予足量糖皮质激素可抑制炎症反应，控制病情发展和缓解症状。Zimmermann等[10]对使用糖皮质激素治疗SJS 和 TEN 的11项研究综合分析结果显示，在接受糖皮质激素治疗的SJS 和TEN患者中没有发现病死率增加现象。但Lee等[11]研究认为糖皮质激素的应用会增加患者继发感染的风险，且认为其对患者的病死率和预后没有改善。笔者认为由药物引起者早期、足量的糖皮质激素治疗是必要的，种类的选择以抗炎效价较强的地塞米松和甲强龙为主。目前我们采用微量静脉泵24 h持续泵入糖皮质激素，其优点在于维持稳定的血药浓度，从而持续抑制体内炎症反应。

免疫球蛋白(IVIG)可用于SJS和TEN治疗。但IVIG在SJS 和TEN患者治疗中的剂量和疗程观点不一。虽然一些病例报道认为IVIG治疗可提高SJS和 TEN的生存率，但相关回顾性分析研究显示低剂量或高剂量的IVIG均未能改善SJS和TEN患者的病死率[12]。而Jagadeesan等[13]对36例患者的一项前瞻性研究结果显示低剂量IVIG与糖皮质激素合用可降低TEN患者的病死率和住院时间。笔者认为，IVIG治疗可作为糖皮质激素治疗的补充手段，对于病情严重，糖皮质激素治疗疗效不佳或有糖皮质激素治疗禁忌的患者可考虑使用。

综上所述，SJS和TEN是一种严重的皮肤黏膜反应，多伴有多系统并发症，有着较高的病死率，应引起临床工作者足够的重视。本研究不足在于样本量较小且SJS/TEN重叠缺失，故今后在扩大样本量的同时仍需将有争议的治疗方案进一步分组探讨和临床验证。