进展期胃癌术中行洛铂腹腔灌注化疗的临床疗效分析

韩非，刘俊

(华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科，湖北 武汉 430022)

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居所有恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌[1]。由于胃癌发病隐匿，症状不典型，不少病人初诊时已是进展期，具有较高的复发转移率和病死率[2]。根治性手术和化疗是目前胃癌的主要治疗手段[3]。胃癌区域进展通常导致腹膜转移癌，尤其肿瘤侵及浆膜者，约15%～50%病人手术探查时即发现腹膜转移，预后极差[4]。

腹腔灌注化疗是一种局部化疗方法，其意义在于提高肿瘤部位的药物浓度，减轻药物全身不良反应，使药物直接作用于靶器官，杀死腹腔脱落癌细胞和残余微小癌灶，防止区域局部复发和种植转移，与静脉化疗相比有明显的药代动力学优势[5]。腹腔灌注化疗已在临床应用多年，最常用的药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂、紫杉醇等，对于控制腹腔内脱落癌细胞有一定疗效，但对提高进展期胃癌病人生存率仍有限，且不良反应较多，故寻找新的腹腔灌注化疗药物对进展期胃癌的治疗至关重要[6]。

近年来洛铂(lobaplatin)作为第3代新的铂类抗肿瘤药物，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强，与其他铂类药物无交叉耐药性，不良反应低，研究认为其不良反应较顺铂、卡铂等药物轻，已经显示出明显的优势[7]。本研究收集进展期胃癌67例，其中34例在术中用5%葡萄糖液100 ml加洛铂50 mg灌入腹腔化疗，疗效满意，现报告如下。

资料与方法

一、临床资料

研究选取华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科2014年1月至2016年12月期间收治的进展期胃癌病人67例，其中男性41例，女性26例；年龄39～69岁，平均52.6岁。入选标准：年龄<70岁，术前无放化疗治疗，术前无严重心肺及肝肾功能障碍，术前均使用胃镜取活检，病理均证实为腺癌，且术中发现肿瘤浸透或浸出浆膜，术后病理TNM分期为T3～4N1～3M0，其中Ⅲ期42例，Ⅳ期25例，肿瘤位于胃窦31例，贲门15例，胃体21例，无淋巴结融合固定，以D2作根治性标准行胃癌根治术，不仅将癌肿充分切除，同时彻底廓清胃周第1、2站淋巴结，并将大小网膜、胃等行网膜囊外切除，整个过程按照肿瘤切除原则进行，淋巴结清扫和胃肿瘤切除同时完成。其中腹腔镜手术45例，开腹手术22例，手术时间约3 h，所有病例无癌性腹水。全部病人随机分为两组(数字表法)，洛铂组34例，术中用5%葡萄糖液100 ml加洛铂50 mg灌入腹腔并保留，对照组33例，用5%葡萄糖液100 ml灌入腹腔。两组病人年龄、性别和病理分期等临床病理资料进行比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究经医学伦理委员会通过，病人同意并签署知情同意书。

表1 两组病人临床资料比较

二、方法

手术操作结束后检查腹腔内无出血、吻合口无异常后，洛铂组注入5%葡萄糖液100 ml加洛铂50 mg均匀分布整个腹腔后关腹，放置引流管2根，近胃肠吻合口处1根，陶氏腔1根，保留洛铂在腹腔达6 h后开放引流管。对照组在腹腔内注入5%葡萄糖液100 ml，余操作同洛铂组。两组分别于术后24 h收集腹腔引流液100 ml，于4 ℃下用2 500 r/min离心10 min，弃上清液，取少量残渣涂片，HE染色后行细胞学检查。HE染色阳性结果判断按形态学特征，如细胞核大、深染、畸形、核浆比例失常及异常核分裂像、核仁增大，出现癌巨细胞等表现。注意观察两组病人的不良反应。不良反应主要表现有恶性呕吐、发热、腹痛腹胀、肝肾功能损害及腹膜炎，严重者出现骨髓抑制如白细胞和血小板降低。两组所有病人术后根据病理类型均作了4～6个周期的FOLFOX方案化疗，具体为奥沙利铂100 mg/m2静滴第1天，亚叶酸钙200 mg·m-2·d-1，氟尿嘧啶(5-FU)500 mg·m2·d-1。病人完成术后化疗后，每3个月来院复查胸腹部增强CT，检查病人是否有胃癌复发转移，并每个月电话随访病人的生活质量等情况。

三、统计学分析

本研究数据应用SPSS(17.0版)统计软件进行分析。采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05视作差异具有统计学意义。

结 果

病人术后发生的不适主要有腹胀及肛门排气时间延长、白细胞降低、转氨酶升高、腹腔引流液增多和伤口感染。洛铂组有11例出现腹部轻度不适，以腹胀为主，肛门首次排气时间超过72 h，均在使用甘油灌肠后排气排便，腹胀缓解，开始进流质饮食；对照组仅有5例出现肛门首次排气时间超过72 h；两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。洛铂组有5例出现术后白细胞计数降低[(2.5～4.0)×109/L]，血小板计数降低[(60～100)×109/L]，给予重组粒细胞刺激因子治疗后3 d内恢复正常；对照组4例出现上述情况，给予同样治疗后好转；两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。洛铂组有4例出现转氨酶轻度升高，丙氨酸转氨酶为40～82 U/L，伴恶心呕吐症状，经护肝治疗5 d后恢复正常；对照组也有4例出现转氨酶轻度升高，给予同样治疗后好转；两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。洛铂组有6例出现术后腹腔引流液增多，每天200～300 ml淡黄色腹水，5～7 d后逐渐减少；对照组仅有2例术后引流液>200 ml/d；两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。洛铂组有3例出现伤口感染导致伤口愈合延迟，经拆开感染处缝线并伤口换药5～7 d后逐渐愈合，对照组有3例出现伤口感染，给予同样治疗后好转，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。腹腔脱落细胞的细胞学结果显示，对照组术后24 h腹腔引流液发现有肿瘤细胞19例，洛铂组术后24 h腹腔引流液发现有肿瘤细胞8例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。具体数据比较见表2。

表2 洛铂组与对照组术后不良反应和疗效的比较

随访2年，两组各失访2例，洛铂组术后增强CT检查发现腹膜种植转移3例，远处转移2例，由于腹腔内广泛转移或远处转移死亡5例，2年生存率为84.38%(27/32)。对照组术后影像学检查发现腹膜种植转移6例，远处转移4例，因腹腔内广泛转移或远处转移死亡10例，2年生存率为67.74%(21/31)。两组相比差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

进展期胃癌指胃癌组织浸润至胃壁黏膜下层、肌层或已经穿透肌层到达浆膜层[8]。目前，进展期胃癌的治疗方法是以手术为主的综合治疗，术后5年生存率仅为30%～50%，一般不超过60%，胃癌复发和转移是术后最主要的致死原因[9]。进展期胃癌由于肿瘤浸润较深，分期晚，能实施根治性切除术者较少，总体预后较差，术后肿瘤复发率及转移率较高[10]。有研究发现，胃癌发生腹腔转移的概率很高，40%～50%的病人在进展期即已发生腹腔转移[11]。根治性手术可以切除原发灶和清扫淋巴结，但腹腔内仍有游离的癌细胞和肉眼无法看清的微小病灶及手术导致的医源性种植的癌细胞仍留存于腹腔内[12]。有研究证实，腹膜转移胃癌是引起进展期胃癌术后病人死亡的重要原因[13]。有研究者认为手术创伤可导致进展期胃癌医源性播散，而且手术打击后病人免疫力低下，加上手术导致腹膜及脏器浆膜缺损，残留的游离癌细胞和微小病灶会很快增殖，成为新的胃癌病灶，造成腹腔内播散种植[14]。术后化疗时腹腔内残存的胃癌细胞处于不敏感状态或产生耐药性，所以往往难以获得较好的效果，病人在化疗后仍然发生腹膜种植和远处转移，导致病人死亡[15]。因此，单纯手术和术后常规化疗来治疗进展期胃癌很难达到满意的治疗效果，如何清除进展期胃癌病人腹腔内的游离癌细胞和微转移灶，减少术后复发和转移是提高进展期胃癌病人生存率的关键。

腹腔灌注化疗是在术中将化疗药物灌注在腹腔中，使游离癌细胞长时间浸泡于高浓度化疗药物中，目的是杀灭腹腔内游离的癌细胞和微小癌灶，减少癌细胞的腹膜种植[16]。其理论依据是腹腔内给药的药物效能高于静脉给药，药物在靶区或靶器官的浓度与对癌细胞的杀伤力呈正相关，并且化疗药物可通过腹膜吸收后经门脉系统和腹膜后淋巴系统进入血液系统杀灭肝脏及淋巴系统中转移的微小癌灶[17-18]。

洛铂为1，2-二氨基环丁烷乳酸合铂，比第1代顺铂和第2代卡铂更稳定性、活性更强，耐药性和不良反应更小。其作用机制主要是与DNA形成链内交链联接，阻碍DNA的复制和转录，从而干扰肿瘤细胞周期的运行，影响肿瘤细胞特定的基因表达。有研究证明，洛铂腹腔灌注化疗不良反应小，仅部分病人有腹腔引流液增多、胃肠道排气时间稍延长，轻度白细胞降低或肝转氨酶升高，通过对症治疗均可很快恢复[19-20]。

本研究用洛铂进行进展期胃癌术中腹腔灌注化疗，24 h后的腹腔引流液中的肿瘤脱落细胞明显少于对照组，说明洛铂腹腔灌注化疗对进展期胃癌腹腔游离癌细胞的治疗有效，可以减少术中播散，消除潜在微小转移灶。除了疗效，洛铂腹腔灌注化疗的不良反应也是需要重点考虑的问题，作为一种化疗药物，我们主要的指标有化疗相关不良反应，如骨髓抑制(白细胞或血小板减少)，肝功能损害(转氨酶升高)，还有化疗药物对腹膜、胃肠道和伤口的刺激作用，如肛门排气时间延长、引流液增多和伤口感染。本研究发现，与对照组比较，洛铂腹腔灌注化疗的病人只有肛门排气时间延长和引流液增多有明显差异，而白细胞计数、血小板计数、转氨酶和伤口感染无明显差异。而且通过相应治疗，以上不良反应都可以得到控制和改善，说明相对于静脉化疗，洛铂腹腔灌注化疗对病人的全身不良反应较小，不影响伤口愈合，只是对腹膜和胃肠道有轻微刺激作用。胃癌的生存率是治疗效果的重要指标，本研究中所有病例随访2年，发现洛铂组2年生存率显著高于对照组(P<0.05)，说明洛铂腹腔灌注化疗能提高进展期胃癌病人的生存率。

综上所述，进展期胃癌根治术中行洛铂腹腔灌注化疗可以杀灭腹腔内的脱落癌细胞及微小癌灶，减少术中脱落癌细胞播散种植，进而提高进展期胃癌病人的生存率，是进展期胃癌综合治疗的重要组成部分。