极低出生体重儿早期体格追赶生长和神经发育随访及影响因素分析

龚 倩，杨小云，台晓燕，徐家丽

(蚌埠医学院第一附属医院儿科，安徽 蚌埠 233000)

极低出生体重儿(Very low birth weight infant，VLBWI)是指生后1h内体重<1500g的新生儿，由于医学技术水平的日益提升，近年来VLBWI的出生率及存活率得到明显改善[1-2]。一旦生存得以改善，人们的关注重点便会转移到VLBWI的生长发育结局上。与足月儿相比，VLBWI出生胎龄更小、体重更低、并发症更多，不仅给家庭带来沉重的经济负担，而且会影响其预后，如体格追赶不足，落后于同龄儿童、脑瘫、认知障碍的患病率增加等，严重者这些不良状况会持续至成年期，增加代谢性疾病的发生率[3-4]。因此，深入了解VLBWI生后早期的生长发育现状，明确影响体格追赶和神经发育的各种危险因素，进而减少甚至避免不良预后的发生，已成为临床医务工作者面临和亟需解决的问题。本课题回顾性分析了148例VLBWI住院期间及出院后随访资料，一是了解VLBWI住院期间及出院后体格追赶生长状况，并寻找影响不同阶段追赶生长落后的危险因素；二是了解VLBWI在CA6～7月时的神经发育结局及相关影响因素。旨在全面了解我院VLBWI的发育状况，为改善VLBWI预后及儿童保健提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年1月至2019年4月间，新生儿重症监护室收治并自愿于儿童康复门诊随访的148例VLBWI作为研究对象。所有入选患儿均取得其监护人的知情同意。本研究已获得医院伦理委员会同意。纳入标准：(1)生后24h内入院，出生体重<1500 g；(2)出院时生命体征稳定，完全经口喂养；(3)出院后定期在儿童康复门诊随访。排除标准：(1)遗传代谢性或染色体疾病、先天性心脏病和消化道畸形等；(2)住院期间死亡；(3)出院时生命体征不稳。

1.2 资料收集采用回顾性分析法，收集患儿住院期间和出院后随访资料，包括围生期资料(性别、分娩方式、出生体重、出生胎龄和母亲孕期情况)、住院资料(生后所患疾病、住院天数、治疗措施和营养支持)、血生化指标如白蛋白(Albumin，ALB)、前白蛋白(Prealbumin，PA)、视黄醇结合蛋白(Retinol binding protein，RBP)及随访期资料(定期监测的体重、身长、头围及Gesell发育量表)。

1.3 评估方法与标准(1)体格发育：小于胎龄儿(Small for gestational age，SGA)诊断标准参照儿科学(第8版)的诊断标准执行[5]；校正胎龄40±7周前，采用2013年修订的Fenton生长曲线[6]；校正胎龄40±7周后，采用2006年WHO 0～2岁正常儿童体格生长指标衡量表[7]。以Z评分评价VLBWI体格的追赶生长状况，Z=(实测值-平均值)/标准差。Z≥-2视为有追赶生长；Z<-2为无追赶生长。(2)神经发育：用Gesell发育量表评估神经发育状况，结果用大运动、精细运动、语言、应物及应人5个能区发育商(Developmental quotient，DQ)表示。DQ=发育年龄/实际年龄×100。DQ≥130分为优秀；115～129分为中上；85～114分为中等；70～84分为中下；≤69分为智能低下。DQ≥85分为神经发育正常，DQ<85分为神经发育异常。

1.4 统计学分析所有数据均用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料服从正态分布的采用“均数±标准差”表示，两组之间比较行t检验，多组之间比较行单因素方差分析；不服从正态分布的数据采用中位数与四分位数M(P25，P75)表示，两组之间比较行秩和检验。计数资料以例(n)和百分比(%)表示，两组之间比较行卡方检验。危险因素分析采用logistic回归法。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料共纳入148例VLBWI，其中女婴72例(48.60%)，男婴76例(51.40%)。阴道分娩58例(39.19%)；剖宫产90例(60.81%)；双胎30例(20.27%)；SGA48例(32.43%)。出生胎龄28～36(31.41±1.89)周；出生体重1000～1499(1324.41±147.28)g，住院天数20～63(41.93±10.10)d。校正胎龄40±7周、CA3～4月、CA6～7月的随访率分别是83.78%、60.81%和40.54%。

2.2 不同阶段体格追赶生长状况VLBWI出院时，体重、身长和头围Z<-2的比率均最高，分别为50.68%、49.32%和49.32%；之后随月龄增加各比例逐步下降，至CA6～7月分别降至26.67%、21.67%和25.00%。见图1。

图1 VLBWI各阶段体重、身长和头围Z<-2比率的变化曲线

如表1所示：出生、出院、校正胎龄40±7周、CA3～4月和CA6～7月时，体重、身长和头围Z<-2的比率在5组之间均有显著差异(P<0.05)；组内比较时，校正胎龄40±7周和CA3～4月各指标Z<-2的比率均小于前一阶段，有明显差异(P<0.05)。

表1 VLBWI各阶段体重、身长和头围Z<-2比率比较 [n(%)]

注：与出生时比较，aP<0.05；与前一阶段比较，bP<0.05

表2 VLBWI出院时无追赶生长的单因素分析或M(P25，P75)或n(%)]

注：a采用Fisher’s确切概率法，无χ2值

2.3 各阶段影响追赶生长的危险因素分析

2.3.1 出院时无追赶生长的危险因素分析 单因素分析显示，出生体重、出院体重、SGA、妊高症、胎盘异常、新生儿呼吸窘迫综合征(Neonatal Respiratory Distress Syndrome，NRDS)、窒息、机械通气时间、用氧时间、最低体重时间、恢复出生体重时间、体重下降幅度、全经口喂养时间、入院PA和出院PA是出院无追赶生长的危险因素。见表2。将上述有统计学意义的自变量纳入多因素分析，SGA、低出生体重和入院PA浓度是出院时无追赶生长的危险因素。见表3。

表3 VLBWI出院时无追赶生长影响因素Logistic回归分析

2.3.2 CA 6～7月无追赶生长影响因素分析 单因素分析表明，出生体重、住院天数、SGA、窒息、出院Z<-2和校正胎龄40±7周Z<-2是CA6～7月无追赶生长的危险因素。见表4。将上述有统计学意义的自变量纳入多因素分析，出生体重和SGA是CA6～7月无追赶生长的危险因素。见表5。

表4 VLBWI在CA 6～7月时无追赶生长的单因素分析或M(P25，P75)或n(%)]

注：a采用Fisher’s确切概率法，无χ2值

表5 VLBWI在CA6～7月时无追赶生长的Logistic回归分析

2.4 神经发育结果及影响因素CA 6～7月时共60例VLBWI完成Gesell量表，DQ异常者18例(30%)，脑瘫3例(5%)。各能区DQ分布见图2。

单因素分析发现，妊高症、出生体重、住院天数、窒息、SGA、NRDS、机械通气时间和用氧时间在两组间有显著差异(P<0.05)。见表6。

将上述有统计学意义的自变量纳入logistic回归模型，结果表明SGA是CA6～7月神经发育异常的危险因素。见表7。

表6 VLBWI神经发育结局的单因素分析或M(P25，P75)或n(%)]

注：a采用Fisher’s确切概率法，无χ2值

表7 VLBWI神经发育结局logistic回归分析

图2 VLBWI各能区DQ值分布

3 讨论

VLBWI的追赶生长是一种普遍存在的现象。本课题研究观察到148例VLBWI体重、身长和头围Z<-2的比例均随月龄的增长而逐渐下降，其中CA 3～4月内下降幅度最明显，这一结果说明，大多数VLBWI在出生后早期阶段已完成了追赶生长。刘利蕊[8]等对63例VLBWI随访至CA 6月时发现，体重、身长和头围Z<-2的比率较出院时有明显降低，分别为22.2%、17.5%和19.0%，与本文结果相同。此外，本次研究亦发现，有一部分VLBWI仍未能追赶上同龄儿童。为了更全面的了解此类患儿的生长态势，本文对148例VLBWI出院、CA6～7月两个阶段无追赶生长的影响因素进行了分析，结果显示，SGA是此两个阶段无追赶生长的共同高危因素。这与Olbertz[9]等结果相吻合：与适于胎龄儿(appropriate for gestational age，AGA)相比，SGA更矮、更轻，且从出生至3岁的BMI更低。上述结果可以解释为：与AGA相比，SGA体内胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)的水平较低[10]，而IGF-1在糖、蛋白质及脂肪代谢中具有十分重要的作用，可促进细胞增殖、分化，从而促进生长。因此，对于SGA我们应充分重视，通过监测其体内IGF-1水平，可尽早发现生长异常，促使其健康生长。

我们的资料显示：出生体重越低，发生追赶生长落后的概率越高。这与国外学者Park[11]等报道的VLBWI在CA 24月时的生长落后率明显高于非VLBWI(体重P<0.001，身长P=0.003)这一结论相符。值得注意的是，同Sakurai[12]研究不同，我们并未发现胎龄与追赶生长之间的关系，可能与本观察对象中极早早产儿例数较少有关。

有关血清生化指标与生长发育的关系，至今鲜少见报道。本次研究选取了PA、ALB和RBP用于评价VLBWI的营养状态。最终结果显示：两组患儿入院时PA、ALB和RBP浓度均低于正常参考值，且与追赶生长组相比，无追赶生长组患儿出生时的PA浓度更低，两组间比较有显著差异。这一结果也暗示我们，通过积极监测血清PA浓度并给予合理营养支持可以降低出院时生长落后的风险。

60例VLBWI中，随访至CA 6～7月DQ异常的发生率为30%，脑瘫5%。与Agarwal[13]等报道的DQ异常的发生率为20%，脑瘫4%这一数据相比，我院VLBWI神经发育异常的比率相对较高。家长文化水平低、随访意识弱及从医性差等均可能是导致这一结果的原因。

多因素logistic回归分析表明，SGA是VLBWI神经发育异常的高危因素。孕后期3个月是脑发育的关键期，此期的快速发育依赖于大量营养物质的吸收，而SGA通常伴有慢性胎盘功能不全，导致营养物质缺乏，大脑中动脉血流减少，进而使神经细胞数量减少和脑组织体积减小，从而表现为神经发育不良。Bassan[14]等动物实验也有类似结果，慢性胎盘功能不全引起的宫内发育迟缓模型中发现，实验组大脑少突胶质细胞明显少于对照组。当然，CA 6～7月的神经发育结局不能代表患儿最终的神经系统预后，但通过早期的评估可以及时发现智力水平的落后，以便早期进行康复训练，减少脑瘫、学习障碍的发生。

本次研究仍存在一些不足之处，样本量有限、随访时间较短，未能对VLBWI远期预后进行深入研究，后续仍需扩大样本量、延长随访时间。