升阳益胃汤加减在晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者中的作用

张兰会 赵参军 吴昊 党媛媛 郑瑾

摘要 目的：探討升阳益胃汤加减对晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者的作用。方法：选取2017年10月至2019年8月中国人民解放军空军军医大学唐都医院收治的晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者86例作为研究对象，采用随机数表法分为对照组（常规化疗）和观察组（常规化疗+升阳益胃汤加减），每组43例。比较2组患者治疗前后的中医积分及抗肿瘤疗效，肿瘤标志物水平，T淋巴细胞亚群水平及不良反应发生率。结果：2组治疗后主症积分、次症积分、总积分均降低（P<0.05），观察组主症积分、次症积分、总积分均低于对照组（P<0.05）;2组抗肿瘤疗效分布差异有统计学意义（P<0.05），观察组有效率高于对照组（P<0.05）;2组治疗后糖类抗原125（CA125）、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CY-FRA21-1）水平均降低（P<0.05），观察组CA125、CA19-9、CEA、CY-FRA21-1水平均低于对照组（P<0.05）;2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均提高（P<0.05），观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P<0.05）;2组恶心呕吐、脱发、贫血、血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者实施升阳益胃汤加减治疗可显著减轻患者病情，增强抗肿瘤疗效，降低肿瘤标志物水平，提高机体T淋巴细胞免疫功能且安全性良好。

关键词 升阳益胃汤;胃癌;阳虚湿阻证;化疗;效果

Exploration on the Effect of Shengyang Yiwei Decoction Plus Reduction in Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer Patients with Wet Resistance Syndrome of Yang Deficiency

ZHANG Lanhui，ZHAO Canjun，WU Hao，DANG Yuanyuan，ZHENG Jin

（Department of Traditional Chinese Medicine，Tangdu Hospital，Air Force Medical University，Xi′an 710038，China）

Abstract Objective：To investigate the effect of Shengyang Yiwei Decoction on the chemotherapy in advanced gastric cancer patients with wet resistance syndrome of yang deficiency.Methods：A total of 86 patients with chemotherapy for advanced gastric and wet resistance syndrome of yang deficiency admitted to Tangdu Hospital，Air Force Medical University from October 2017 to August 2019 were selected and randomly divided into the conventional group（43 patients，conventional chemotherapy）and the study group（43 patients，conventional chemotherapy+Shengyang Yiwei Decoction plus or minus）.The traditional Chinese medicine score，antitumor efficacy，the levels of tumor markers，T lymphocyte subsets before and after treatment were compared between the 2 groups.The occurrence of adverse reactions in the 2 groups was compared.Results：After treatment，the main symptom score，secondary symptom score and total score of the 2 groups were all reduced（P<0.05）.The main score，secondary score and total score of the study group were all lower than those of the conventional group（P<0.05）.The distribution of anti-tumor efficacy was significantly different between the 2 groups（P<0.05），and the effective rate of the study group was higher than that of the conventional group（P<0.05）.The levels of saccharide antigen 125（CA125），saccharide antigen 19-9（CA19-9），oncoembryonic antigen（CEA）and cytokeratin 19 fragment antigen 21-1（CY-FRA21-1）were all reduced after treatment in the 2 groups（P<0.05）.The levels of CA125，CA19-9，CEA and CY-FRA21-1 in the study group were all lower than those in the conventional group（P<0.05）.The levels of CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ in the 2 groups increased after treatment（P<0.05），and the levels of CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ in the study group were all higher than those in the conventional group（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of nausea，vomiting，hair loss，anemia and thrombocytopenia between the 2 groups（P> 0.05）.Conclusion：For thechemotherapy for advanced gastric cancerpatients with wet resistance syndrome of yang deficiency，the treatment of Shengyang Yiwei Decoction can significantly reduce the patient′s condition，enhance the anti-tumor efficacy，reduce the level of tumor markers，improve the immune function of T cells and good safety.

Keywords Shengyang Yiwei Decoction; Gastric cancer; Wet resistance syndrome of yang deficiency; Chemotherapy; Effect

中图分类号：R735文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.012

胃癌是我国较为常见的一种恶性消化系统肿瘤，据资料显示[1]，我国每年约有40万人新发胃癌，年死亡率在82/10万左右，需引起高度重视。胃癌起病隐匿，患者早期多无明显症状，就诊时多数已到晚期，晚期胃癌患者错过了最佳治疗时间，化疗则是其首选方案。常规化疗虽然对晚期胃癌患者有一定作用，但存在不良反应大且抗肿瘤效果不佳的问题。中医在治疗肿瘤方面有独特优势，中医将晚期胃癌分为肾脾阳虚、阳虚湿阻、气阴两虚、痰瘀气滞等证型，其中阳虚湿阻证较为常见，患者因外邪入侵、脏器衰弱、脾胃气虚、胃腑失调、湿热滞留、气滞血瘀，最终导致疾病发生[2]。升阳益胃汤包含黄芪、半夏、人参、炙甘草等多种药材，具有益气升阳，清热除湿的功效，有研究证实，在胃肠疾病患者中实施升阳益胃汤治疗可显著改善症状，提高临床疗效[3-4]。为进一步提升晚期胃癌阳虚湿阻证患者抗肿瘤疗效，本研究特尝试针对晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者实施升阳益胃汤加减治疗，并通过分组对照试验探讨其应用效果及价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2019年8月中国人民解放军空军军医大学唐都医院收治的晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者86例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组（常规化疗）和观察组（常规化疗+升阳益胃汤加减），每组43例。对照组中男26例，女17例，年龄35～78岁，平均年龄（49.06±7.34）岁，病理分型：鳞癌19例，腺癌24例，肿瘤部位：胃窦区14例，胃体区16例，贲门胃底区13例，TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期20例，分化程度：高分化15例，中分化16例，低分化12例。观察组中男24例，女19例，年龄33～80岁，平均年龄（50.41±8.16）岁，病理分型：鳞癌20例，腺癌23例，肿瘤部位：胃窦区15例，胃体区14例，贲门胃底区14例，TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期20例，分化程度：高分化17例，中分化16例，低分化10例。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 1）符合西医晚期胃癌诊断标准者[5];2）符合《中药新药临床研究指导原则》中关于胃癌的诊断标准，且辨证为“阳虚湿阻”，主症为畏寒、身疲乏力、纳呆食少、舌淡胖苔润、脉弱沉迟，次症为恶心呕吐、脘腹胀满、大便溏泄、夜尿频多、口苦舌干，舌淡红，苔薄白，脉细弱者[6];3）既往身体健康者;4）不符合手术指征者;5）对本研究知情同意，并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 1）重要臟器功能障碍者;2）严重心血管疾病者;3）主动放弃治疗者;4）自身免疫功能异常者;5）有精神性疾病者;6）处于妊娠期或哺乳期者;7）药物过敏者;8）沟通障碍或因其他原因无法配合完成本研究者;9）依从性差者。

1.4 治疗方法

所有患者治疗期间均饮食清淡，保证充足休息时间。

1.4.1 对照组 采用常规化疗：患者第1天静脉滴注奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337），130 mg/m2，口服替吉奥（山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802），60 mg/次，2次/d，口服第1～14天，休息7 d，每21 d为1个疗程，治疗3个疗程。

1.4.2 观察组 观察组在对照组治疗的基础上另给予升阳益胃汤加减治疗：患者口服升阳益胃汤药剂，该处方包括：黄芪30 g、半夏12 g、红参15 g、炙甘草9 g、独活10 g、防风10 g、白芍10 g、羌活10 g、陈皮6 g、茯苓10 g、柴胡6 g、泽泻10 g、白术12 g、黄连3 g，若患者出现胃脘痛则方中另加延胡索12 g，患者出现吞酸、嗳气呃逆则在方中另加旋覆花10 g、代赭石20 g，患者出现食滞纳呆加山楂20 g、苏梗10 g，颗粒剂（三九药业），每日1剂，分2次服用，21 d为1个疗程，服用3个疗程。

1.5 观察指标 1）比较2组患者治疗前后的中医积分及抗肿瘤疗效：中医总积分包括主症积分与次症积分，主症积分包括畏寒、身疲乏力等5个项目，每个项目0～6分，次症积分包括恶心呕吐、脘腹胀满等5个项目，每个项目0～3分，中医总积分满分为45分，分数越高表明患者病情越严重。临床疗效：参照实体瘤疗效评价标准[7]，将治疗后病灶消失，临床症状完全缓解，中医积分减少≥95%，且持续1个月以上，记为完全缓解（Complete Response，CR）;治疗后患者病灶面积缩小一半以上，临床症状有所缓解，中医积分减少≥70%且<95%，持续1个月以上，记为部分缓解（Partial Remission，PR）;治疗后患者病灶面积基本无变化，临床症状无明显改善，中医积分减少≥30%且<70%，且持续1个月以上，记为疾病稳定（Stable Disease，SD）;治疗后患者病灶面积增大或发生转移，临床症状明显加重，中医积分减少<30%，记为疾病进展（Progression Disease，PD），有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

2）比较2组患者治疗前后肿瘤标志物水平：在患者治疗前后，清晨空腹抽取静脉血液，离心分离出血清，采用双抗夹心酶联免疫法检测血清肿瘤标志物糖类抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA125）与糖类抗原19-9（Carbohydrate Antigen 19-9，CA19-9），采用电化学发光微粒子免疫法检测癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）与细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cytokeratin 19 Fragment Antigen 21-1，CY-FRA21-1）。

3）比较2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平：在患者治疗前后，清晨空腹抽取静脉血液，采用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司，美国，型号：CytoFLEX）检测其外周血CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+。

4）比较2组患者治疗期间的不良反应：常规化疗常见不良反应有恶心呕吐、脱发、贫血、血小板减少等，参照WHO化疗不良反应分级标准对上述不良反应分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，分级越高表明患者不良反应越严重;升阳益胃汤不良反应尚不明确。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对研究数据进行统计分析，计量数据用均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验。若理论频数为1～5需校正;等级分布比较采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后中医积分变化情况比较 治疗后，2组患者主症积分、次症积分、总积分均较治疗前降低（P<0.05），且观察组主症积分、次症积分、总积分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者抗肿瘤疗效比较 治疗后，观察组抗肿瘤疗效有效率为72.09%，高于对照组的51.16%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗后，2组患者CA125、CA19-9、CEA、CY-FRA21-1水平均降低（P<0.05），且观察组CA125、CA19-9、CEA、CY-FRA21-1水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较  治疗后，2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前提高（P<0.05），且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者不良反应发生率比较 治疗后，2组恶心呕吐、脱发、贫血、血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

目前关于胃癌的发病机制尚不明确，该病的发生可能与与多个因素相关，生活地域、生活环境、饮食习惯、工作压力、情志不遂、遗传基因等均可能导致该病的发生[8]。该病早期多无明显症状，一旦发现多为晚期，化疗则成为晚期胃癌患者的首选治疗方案，化疗不良反应较大，可导致患者出现消瘦、贫血、失水等情况，且抗肿瘤疗效不佳，直接威胁到患者的生命安全。中医联合化疗治疗是针对肿瘤细胞的常用手段，目前医学研究表明，对癌症患者实施中西医结合治疗可显著改善症状，提高抗肿瘤疗效[9]，但是关于中医治疗在晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者中的作用仍需深入研究。

本研究发现，2组治疗后主症积分、次症积分、总积分均降低，观察组积分均低于对照组，观察组肿瘤治疗有效率高于对照组，表明对晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者实施升阳益胃汤加减治疗可显著减轻病情且可提高抗肿瘤疗效。中医学认为[10]，晚期胃癌阳虚湿阻证患者因外邪入侵，脏器衰弱，脾胃气虚，胃腑失调，湿热滞留，气滞血瘀，痰瘀互结，血行受阻，胃失和降，气机逆上，肝气郁结，久而化热，灼伤胃阴，该病部位虽在胃，但与肝脾功能失调、气血运行失常关系密切，故中医主张以健脾益气、清热解毒、活血化瘀为主要治疗方法。升阳益胃汤加减由黄芪、半夏、人参、多甘草、独活、防风等精制而成，重用黄芪、半夏、人参、多甘草，以其为君药，黄芪是补气升阳、益卫固表、利水消肿的妙药，半夏可燥湿化痰、和胃止呕，人参大补元气、补脾益肺、生津安神，多甘草补脾和胃、益气复脉;以独活、防风、白芍、羌活、陈皮、获苓、柴胡、泽泻、白术为臣药，独活祛风除湿，防风祛风解表，白芍柔肝止痛、平抑肝阳，羌活散表寒、祛风湿，陈皮理气调中，获苓、泽泻、白术渗湿利水、健脾和胃，柴胡疏肝理气，黄连清热解毒且可调和诸药，诸药合用，共奏健脾益气、清热解毒、活血化瘀之功。现代药理研究证实，黄芪具有增强机体免疫功能、抗病毒的作用[11]，白芍具有调节肠道运动、改善免疫力的作用[12]。本研究中升阳益胃汤加减和常规化疗在晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者中合用，共同发挥作用，对减轻患者病情、提高抗肿瘤疗效有一定的积极作用。

本研究还发现，2组治疗后CA125、CA19-9、CEA、CY-FRA21-1水平均降低，观察组CA125、CA19-9、CEA、CY-FRA21-1水平均低于对照组，表明对晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者实施升阳益胃汤加减治疗可显著降低肿瘤标志物水平。2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均提高，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，说明对晚期胃癌阳虚湿阻证化疗患者实施升阳益胃汤加减治疗可显著提升患者T淋巴细胞免疫功能。CA125、CA19-9是与肿瘤相关的糖类抗原，大量存在于癌变组织中，可在胃癌组织中过量表达;CEA是位于肿瘤细胞表面的抗原，成人的惡性肿瘤细胞会促进CEA的合成与释放;CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，人体上皮细胞发生癌变则可激活CYFRA21-1的蛋白酶，使其碎片进入人体血清中。研究发现CA125、CA19-9、CEA、CY-FRA21-1在胃癌中的含量高于正常成人，是诊断胃癌的重要肿瘤标志物。T淋巴细胞亚群是人体免疫功能的重要细胞，也是机体对抗肿瘤的主要免疫细胞，在免疫应答调控下发挥作用，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的数量、比例的变化与肿瘤的发生、发展及机体自身免疫功能密切相关。研究发现CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在胃癌中的含量低于正常成人[13]。升阳益胃汤中的泽泻可抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡[14];白术具有增强机体免疫的作用[15]。本研究中升阳益胃汤加减治疗可有效调节细胞凋亡因子，降低患者肿瘤标志物水平，提高机体T淋巴细胞免疫功能。

此外本研究还发现2组恶心呕吐、脱发、贫血、血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明该方案安全可靠。

综上所述，对晚期胃癌阳虚湿阻证化療患者实施升阳益胃汤加减治疗不失为一种有效的治疗方案，可显著减轻患者病情，增强抗肿瘤疗效，降低肿瘤标志物水平，提高机体T淋巴细胞免疫功能且安全性良好，建议临床进一步推广。

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（2020-05-29收稿 责任编辑：王杨）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（30271626）作者简介：张兰会（1982.08—），女，硕士研究生，主治医师，研究方向：中西医结合肿瘤及放化疗，靶向，免疫治疗不良反应防治，E-mail：68365770@qq.com