HER2 靶向药物联合化疗治疗HER2 阳性涎腺导管癌1 例

王梓聿， 衣晓丽， 袁胜利

（1. 青岛大学医学部； 2. 青岛市市立医院本部肿瘤二科，山东 青岛 266012）

涎腺导管癌（SDC）是一种罕见的涎腺恶性肿瘤，占所有涎腺肿瘤的10%，它的组织学特征与乳腺导管癌高度相似。 由于SDC 的罕见性，其临床病理学特征的数据很少。SDC 的标准治疗方法是手术联合放疗，但预后较差。 人生长因子受体2（HER2）阳性表达的SDC 具有较强的侵袭力， 且在所有SDC 中占比较大。 术后复发或转移的HER2 阳性SDC 病例的标准治疗，目前仍存在争议，国内尚无相关研究报道。 我科收治1 例经根治术、辅助放疗后发生肺转移的HER2 阳性颌下腺SDC，应用曲妥珠单抗和吡咯替尼联合化疗的治疗方案， 取得了良好的疗效，现将结果报告如下。

1 临床资料

患者男性，56 岁。 因“左侧颌下腺癌术后1 年余，放化疗后咳嗽、喘憋2 个月”于2017-05-10 收入我院。 查体：患者入院时未见阳性体征。 现病史：患者于2016-02-20 在外院行“左侧颌下腺癌根治术”。术后病理：（左侧颌下腺）涎腺导管癌。 免疫组化结果：CK（+）、AR（+++）、HER2（+++）、GCDFP-15（+）。术后分期：Ⅱ期pT2N0M0。 术后行辅助放疗。 2016-10 发现肺转移， 行紫杉醇联合顺铂化疗，6 个周期后疗效评价为疾病进展（progressive disease，PD），改用吉西他滨联合顺铂化疗2 个周期，疗效评价仍为PD。 2017-05-11 胸部CT 示双肺多发转移瘤（图1）；头颈部CT、 发射型计算机断层扫描 （ECT）， 腹部CT、ECT，颅脑磁共振成像（MRI）无异常。 实验室检查：无明显异常。 初步诊断：左侧颌下腺癌，根治术后pT2N0M0 辅助放疗后， 肺转移IV 期rT0N0M1 二线化疗后。 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状况评分为1 分。排除化疗禁忌后，于2017-05-25—2017-08-01 给予患者曲妥珠单抗（6 mg/kg）联合长春瑞滨25 mg/m2（第1、8 天）+奈达铂30 mg/m2（第2、3天）方案化疗，每3 周重复1 次为1 个周期，患者行第2 个周期治疗后， 疗效评价为部分缓解（partial response，PR）（图2），但因个人原因未再行抗肿瘤治疗及复查。

图1 2017-05-11 患者胸部CT 平扫结果显示双肺多转移瘤，大者约7 mmFigure 1 2017-05-11 chest CT scan images showing multiple metastatic tumors of both lungs, the big one measured 7 mm

2018-11-11 患者因“左颌下腺癌术后2 年余，多线抗肿瘤治疗后，咳嗽、憋喘2 周”第2 次入我院。入院查体无明显阳性体征。 2018-11-13 胸部CT 示双肺多发转移瘤，较之前明显增大（图3）。 头颈部CT、ECT，腹部CT、ECT，颅脑MRI 无异常。 查血：癌胚抗原（CEA）结果为212.17 ng/mL。 2018-11-19 行吡咯替尼400 mg（第1~14 天，每3 周1 次）联合白蛋白紫杉醇135 mg/m2（每周1 次）+卡培他滨1 g/m2（第1~14 天，2 次/天），每3 周重复1 次为1 个周期。1 个周期治疗后复查，疗效评价为PR（图4）。 2018-12-10 和2018-12-30 复查CEA，结果分别为110.76、48.32 ng/mL，复查胸部CT 结果见图5。治疗期间曾出现2 次腹泻，蒙脱石散治疗后好转。

注：A. 肺窗， 病灶位于左肺上叶后段； B. 肺窗， 病灶位于左肺上舌段；C. 纵隔窗，病灶位于左肺上叶后段；D. 纵隔窗，病灶位于左肺上舌段。

图2 2017-07-06 胸部CT 平扫显示双肺多发转移瘤较前明显缩小Figure 2 2017-07-06 chest CT scan images showing that multiple metastatic tumors significantly reduced in both lungs图3 2018-11-13 胸部CT 增强结果显示双肺多发转移瘤较前明显增大，大者约15 mmFigure 3 2018-11-13 chest CT images showing that multiple metastatic tumors in lungs were significantly bigger than the former one, and the largest is about 15 mm

2 讨论

图4 2018-12-05 胸部CT 平扫结果示双肺多发转移瘤较前明显缩小Figure 4 2018-12-05 chest CT scan images showing that multiple metastatic tumors in both lungs were significantly smaller than the former one

图5 2018-12-29 胸部CT 平扫增强结果示双肺多发转移瘤较前明显缩小Figure 5 2018-12-29 chest CT scan images showing that multiple metastatic tumors in both lungs were significantly smaller than the former one

SDC 是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤，主要位于腮腺，少见于下颌下腺。 SDC 具有独特的病理和临床特征[1-3]。 这种肿瘤最重要的组织学特征是它与导管型乳腺癌有惊人的相似之处[4]。 HER2 是受体酪氨酸激酶表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）家族的成员。1999-10—2001-08，Cornolti 等[5]在6 个参与机构里筛选了137 例涎腺癌患者，HER2 过表达的患者占17%， 而HER2 过表达在SDC 中非常常见，12 例中有10 例（83.3%）HER2 表达呈阳性， 在最常见的亚型腺样囊性癌中，HRE2阳性表达罕见（4%）。由此可见， SDC 通常过度表达HER2。 近25%的乳腺浸润性导管癌表现出HER2基因扩增， 导致预后不良和对细胞毒素的相对抗性[6-7]。 曲妥珠单抗以高亲和力结合到HER2 的细胞外结构域，抑制过表达HER2 的肿瘤细胞增殖。 在HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗中， 曲妥珠单抗治疗联合紫杉类和铂类等化疗药物可改善生存率。Glisson 等[8]报告了HER2 阳性转移性颌下腺SDC的病例，其对曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂的初始治疗方案具有完全和持久的临床反应， 疗效显著。曲妥珠单抗治疗HER2 阳性复发或转移的涎腺肿瘤已作为2B 类证据被纳入2018 版美国国立综合癌症网（NCCN）发布的指南中。

吡咯替尼是一种口服的不可逆的泛ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有抗HER1、HER2 及HER4 的活性[9-10]。1 项多中心、随机、双盲Ⅱ期临床研究报道了吡咯替尼+卡培他滨（研究组）对比拉帕替尼+卡培他滨（对照组），治疗既往接受紫杉类、蒽环类、抗HER2 药物后， 疾病发生进展的晚期HER2 阳性乳腺癌患者的疗效，中位随访15 个月后，研究组疗效明显优于对照组（P＜0.05）；研究组客观缓解率（objective response rate，ORR）为78.5%，对照组为57.1%，研究组具有更高的客观缓解率（P=0.01）；无论既往是否接受过曲妥珠单抗治疗的患者， 研究组中位无进展生存期（progression free survival，PES）长于对照组（HR=0.363，P＜0.001），分别为18.1 个月和7.0 个月；吡咯替尼常见的不良反应为腹泻[11-12]。 本例患者治疗2 个周期后曾出现2 次腹泻，口服蒙脱石散对症治疗后，症状好转，提示口服吡咯替尼耐受性较好。

本例患者第1 次入院前，曾于外院接受二线化疗，效果一般。 根据2017 版NCCN 指南，可选择的方案仅有化疗。 本例患者术后病理结果为：HER2（+++）。 参考国外关于HER2 阳性涎腺癌应用曲妥珠单抗靶向治疗的研究[9]，应用曲妥珠单抗联合化疗不但能抑制过表达HER2 肿瘤细胞的增殖，而且可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗的效果。 患者第2 次入院复查时， 病情明显进展。2018 版NCCN 指南中已有HER2 阳性患者应用曲妥珠单抗治疗的指引， 应用吡咯替尼联合化疗，理论上更优于曲妥珠单抗联合化疗， 抑制HER1、HER2 及HER4 靶点的同时，联合细胞毒性药物，给予肿瘤细胞更大的杀伤力。

综上所述，由于SDC 的罕见性，其临床治疗的研究很少。 国外有关研究已经证明了曲妥珠单抗对HER2 阳性SDC 的有效性，并纳入指南。 而泛靶点抑制剂吡咯替尼联合化疗可能成为更具优势的治疗方案。 由于病例数量有限，尚缺乏大样本临床研究证实，故需要进一步积累病例和治疗经验。