外阴癌放疗后继发纤维肉瘤一例并文献复习

栾朝辉，王成双，刘丽丽，王志美

外阴癌（carcinoma of vulva）主要见于绝经后老年女性，占女性生殖道恶性肿瘤的2%～5%[1]。外阴癌病理类型以鳞癌多见，约占所有外阴癌的80%～90%，外阴上皮内瘤变（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）是其癌前病变，80%未治疗的高级别VIN可进展为浸润癌[2]。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，早期外阴鳞状细胞癌以手术治疗为主，晚期外阴癌以手术结合放化疗为治疗原则[3]。本文介绍1例早期外阴癌患者于术后12年后复发，并侵犯尿道及阴道，后予以放疗，患者病情得到控制；3年后，患者再次复发，经病理诊断为放疗后纤维肉瘤，临床罕见，现报道如下。

1 病例报告

患者 女，74岁，孕3产2。因外阴癌术后15年，复发放疗后3年，发现外阴赘生物1个月，于2019年1月8日收入青岛市中心医院（我院）肿瘤妇科。2004年患者因外阴肿物于外院行外阴切除术+双侧腹股沟淋巴结清扫术，术后病理诊断为：外阴中分化鳞状细胞癌，淋巴结阴性。2015年2月，患者因外阴肿物再次行外阴局部切除术，术后病理示：尿道下方阴道黏膜符合女阴肥厚性营养不良改变，部分区域伴重度不典型性（原位癌），阴道口符合女阴肥厚性营养不良，部分区域癌变，高分化鳞状细胞癌，灶状伴浅表浸润。2016年5月患者于我院行妇科检查示：外阴广泛切除术后改变，阴蒂及大小阴唇缺如，阴道外口空洞样，阴道弹性欠佳，顶端未见宫颈，未触及宫颈；右侧可及质硬肿物，边界不清，触痛。盆腔扪诊不满意。三合诊示：直肠壁光滑，指套无血染。计算机断层扫描（CT）示：外阴部占位并侵犯周围组织结构，胸部、上下腹部未见明显异常。骨扫描未见明显骨转移表现。排除放疗禁忌后行腔内后装放疗2次，阴道柱形施源器，源长4 cm，参考点黏膜下0.5 cm，剂量12 Gy；并行体外容积弧形调强放射治疗，计划靶区（PTV）＞95%50.4 Gy/28 f，1.8 Gy/f，5 f/W。化疗 6次，方案为注射用紫杉醇脂质体240 mg d1+奈达铂注射液120 mg d2，末次2016年11月10日。2019年1月患者出现会阴疼痛不适，遂来我院肿瘤妇科。妇科检查示：外阴广泛切除术后改变，阴蒂及大小阴唇缺如，阴道封闭；阴道口弹性差，质硬，阴道前壁见质脆肿物，约3 cm×2 cm大小，触血（+）。肛诊示：直肠壁光滑，指套无血染。行外阴肿物活检，2019年1月20日病理结果回报：（外阴活检）梭形细胞增生结节，表面见坏死，细胞异型，核仁明显，并可见核分裂像（见图1，见封三），结合病史及免疫组织化学检查结果，考虑放疗后纤维肉瘤。免疫组织化学结果：CD34（血管+），角蛋白（CK，－），肌间线蛋白（Desmin，－），Ki-67（40%+），P16（－），P40（－），S-100（－），平滑肌肌动蛋白（SMA，少量+），波形蛋白（Vimentin，+）。行6 MeV电子线外阴野放疗，46 Gy/23 f，2 Gy/f，5 f/W，并分别于2019年1月23日、2019年2月12日行奈达铂60 mg静脉化疗，于2019年2月26日行洛铂50 mg同期静脉化疗。病情难以控制，因肿瘤侵犯泌尿系及肠管，患者出现排尿、排便困难，于2019年3月14日行耻上膀胱穿刺造瘘术，于2019年3月26日在全身麻醉下行横结肠袢式造瘘术+造瘘口肠袢切开术，1个月后患者因病情进一步恶化死亡。

图1 外阴纤维肉瘤病理结果（HE染色×400）

2 讨论

本文笔者检索了中英文相关数据库，未检索到外阴癌放疗后继发肉瘤的相关文献，仅在2014年，Fiset等[4]报道了1例曾因肛管鳞状细胞癌接受盆腔放射治疗，后因外阴肿瘤行手术治疗后，病理提示肿瘤浅表性鳞癌样成分，伴有VIN，并向深部肉瘤样成分转变的原发性外阴癌肉瘤患者。在所有报道的继发性肉瘤类型当中，骨肉瘤是最常报道的放射后肉瘤，其他组织类型肉瘤极为罕见。Liao等[5]的回顾性研究表明，放疗后骨肉瘤的发生率为0.084%。早在1948年，便有学者提出放疗后诱发骨肉瘤的诊断标准[6]：①明确的放射治疗史；②在原放疗野内发生的肉瘤；③相对较长的潜伏期；④明确的肉瘤组织病理学诊断。因上述标准来自放疗后骨肉瘤相关研究，没有包括软组织肉瘤，Murray等[7]推荐了新的修订标准：①曾接受放射治疗，随后在照射区（包括5%等剂量线内）出现肉瘤；②必须有证据证明放疗前该部位无肉瘤发生；③所有放射后肉瘤须经组织学证实，且病变类型与原发肿瘤不同。据报道，放疗后肉瘤的潜伏期从2年、3年至50年不等[8]。本例患者符合以上两个诊断标准。

放疗后肉瘤的发病机制尚不清楚，目前认为诱发肉瘤的风险随放射剂量的增加而增加[9]，并且认为年龄越小，诱发肉瘤的风险越大[10]。放疗诱发肉瘤的分子机制目前主要有3种学说：①辐射诱导基因突变。McHugh等[11]对15例原发性骨肉瘤和6例放疗诱发的骨肉瘤进行比较发现，33%的放疗后继发骨肉瘤发生p53基因突变，而在原发性骨肉瘤仅8%，认为辐射诱导p53基因突变是发生放疗后继发骨肉瘤一个可能的机制。Kadouri等[12]对乳腺癌患者进行分析发现，BRCA1、BRCA2和p53基因突变与放疗后肉瘤的发生有关。②Wnt/β连环蛋白（β-catenin）信号通路被激活。Daino等[13]动物实验表明，放射线可激活Wnt/β-catenin信号通路，导致β-catenin在细胞核内蓄积，从而诱发肉瘤发生。③复等位基因的叠加作用。因鼠骨肉瘤与人骨肉瘤具有高度相似性，Rosemann等[14]利用放射性元素227Th诱发BALB/c近交系小鼠和CBA/Ca近交系小鼠产生骨肉瘤，结果发现遗传获得5个高风险复等位基因组的小鼠（BALB/c近交系小鼠）均发生骨肉瘤，而继承低风险等位基因位点的10只小鼠（CBA/Ca近交系小鼠）中仅1只发生骨肉瘤，且潜伏期长。因而推测复等位基因通过叠加作用，促使放射诱发骨肉瘤的发生。

放疗后继发肉瘤恶性程度高，具有很强的局部侵袭性，对放疗和化疗均不敏感，血行转移较早，很少能治愈，较散发性肉瘤预后差[15]。手术切除是放疗后继发肉瘤的首选治疗方案，本例患者先后经历两次外阴手术，后行放疗，放疗后继发肉瘤，经临床评估，难以实施手术，遂予以同步放化疗，然因其对放化疗敏感性差，疾病迅速进展，患者在数月内死亡，证实放疗继发性肉瘤较原发性肉瘤预后更差。随着肿瘤分子靶向治疗的开展，此类患者或许可考虑靶向药物进行治疗，但花费巨大，其获益尚无证据可循。总之，放疗后继发肉瘤虽发病率低，但治疗棘手，需广大肿瘤科及放疗科医师早发现、早诊断，采用个体化、综合性治疗，以期获取更大获益。