SOX2在结直肠癌组织中的表达及其临床特征的Meta分析

郑媛媛，陈黎，谭海花，肖宝荣，朱兆峰，刘芳，焦静，王丽

泰安市中心医院肿瘤内二科，山东 泰安 271000

结直肠癌是消化系统常见的肿瘤之一，是全球第三大癌症，2018年结直肠癌在我国男性及女性癌症发病率均列第3 位[1]，近年来，其在年轻人群中发病率不断攀升。尽管结直肠癌在筛查、化疗、靶向以及直肠癌放疗等治疗方面有重大突破，但是患者的预后仍然不佳，因此，寻找精确的肿瘤生物标志物及治疗靶点成为了结直肠癌研究的热点问题。性别决定区Y 框蛋白2(SOX2)在哺乳动物胚胎发生发展中是必不可少的。目前已被证明其在多种不同的癌症中表达阳性，包括胃癌、甲状腺癌、脑胶质瘤、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌等等。在大多数肿瘤组织中，SOX2表达阳性和基因扩增，其表达是有害的，然而也有研究表明，对于某些肿瘤，SOX2的表达可能是有利的[2]。在结直肠癌中，关于SOX2表达与其不同临床病理特征关系的多个研究尚有争议，本文采用Meta分析的方法，总结不同研究的结果，旨在为结直肠癌的精确治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准 纳入标准：(1)国内外公开发表的中英文全文文献，研究对象限于结直肠癌患者；(2)文献中Sox2 表达采用免疫组化方法进行检测，并能提取相关数据。排除标准：(1)文献质量差，无原始数据或数据不全的文献；(2)SOX2表达检测方法为非免疫组化；(3)阳性结果判定方法不一致；(4)会议论文、学位论文、综述以及重复发表的文献等。

1.2 文献检索 计算机检索Pubmed、web of science 以及中国知网、维普及万方数据库。检索词：colorectal cancer/sarcoma、colon cancer、rectal cancer、SOX2、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、消化道肿瘤等。采用篇名、主题词与关键词自由组合形式，检索年限为建库至2019年5月，发表语种为中文及英文，检索过程中，追查文献的参考文献，以获取未检索到的文献信息。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价 由两名独立的研究人员按照事先制定的文献纳入和排除标准筛选文献，采用统一的资料提取表，分别提取数据；如出现分歧，经过两人讨论或通过与第3 位研究人员商议后达成共识。提取信息内容：一般信息(文献名称、发表年份、作者信息、文献名称、作者的出版物详情)、临床资料(患者数量、结直肠癌及癌旁组织中SOX2阳性表达与性别、部位、T 分期、分化程度、有无远处转移、淋巴结状态、临床分期的关系)。参考LICHTENSTEIN等[3]制定的病例对照研究评价指南对所纳入的原始研究进行质量评估，满分为5分，4分以上被认为是高质量研究。

1.4 统计学方法 本文数据分析应用Review Manager 5.3 软件，首先采用χ2检验对各纳入研究结果进行异质性检验。若P≥0.1 且I2≤50%，提示各研究间不存在异质性,采用固定效应模型进行Meta 分析;反之则采用随机效应模型进行分析。二分类资料采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)，以P＜0.05 为差异有统计学意义，Meta分析的结果用森林图表示。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索文献324 篇，通过排除重复、阅读篇名和摘要初筛、阅读全文等顺序，按照文献纳入及排除标准，最终纳入11篇文献。纳入研究的文献特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 META分析结果

2.2.1 异质性分析 应用χ2检验和I2检测判断各研究间有无异质性，结果显示，SOX2表达差异在癌组织及癌旁组织(P＜0.000 01，I2=86%)、不同淋巴结转移状态(P=0.05，I2=49%)、不同浸润深度(P=0.01，I2=66%)中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析。SOX2表达差异在结直肠癌不同性别、不同分化程度、有无远处转移、不同临床分期、不同部位中不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。

2.2.2 关于SOX2表达差异在结直肠癌组织与癌旁组织中的Meta 分析 结直肠癌组织与癌旁组织中SOX2 表达差异存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，森林图示：结直肠癌组织中SOX2表达较癌旁组织明显升高，差异有统计学意义(OR=25.78，95%CI：7.18～93.19，P＜0.000 01)，见图1。

2.2.3 关于SOX2表达差异在临床病理特征中的Meta 分析 SOX2 在不同淋巴结转移状态N0与N+(OR=0.32，95%CI：0.20～0.52)、临床分期Ⅰ+Ⅱ期与Ⅲ+Ⅳ期(OR=0.39，95%CI：0.27～0.56)中的表达差异均有统计学意义(P＜0.05)(图2、图3)；SOX2在不同性别男性与女性(OR=0.83，95%CI：0.65～1.08)、不同分化程度高+中分化与低分化 (OR=0.53，95%CI：0.28～1.03)、不同T分期T1+T2与T3+T4(OR=0.45，95%CI：0.18～1.13)、不同部位结肠与直肠(OR=0.24，95%CI：0.88～1.73)、有无远转M0与M1(OR=0.67，95%CI：0.39～1.16)中的表达差异均无统计学意义(P＞0.05)，见图2～图8。

图1 有无癌组织患者的SOX2表达差异

图2 不同淋巴结转移状态患者的SOX2表达差异

图3 不同临床分期患者的SOX2表达差异

图4 不同性别患者的SOX2表达差异

图5 不同分化程度患者的SOX2表达差异

图6 不同浸润深度患者的SOX2表达差异

图7 不同部位患者的SOX2表达差异

图8 有无远处转移患者的SOX2表达差异

2.2.4 发表偏倚 将11 篇研究做漏斗图发表偏倚，提示所纳入的研究多数位于漏斗图中轴附近或相对对称的分布于两侧，认为研究结果可靠，见图9。

图9 Meta分析漏斗图

3 讨论

多能性相关转录因子SOX2为人类三号染色体长臂转录因子，无内含子基因编码。其在哺乳动物胚胎发生发育中是必不可少的，SOX2 至少与25 种不同癌症的生长、致癌性、药物抵抗性及有关，许多肿瘤包括卵巢癌、肺癌、皮肤癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌等与SOX2高表达有关[14]，多数研究表明SOX2是结直肠癌干细胞因子，并促进癌细胞增殖和侵袭[8-12]，LUNDBERG[12]和 VOUTSADAKIS[16]等研究表明 SOX2 表达更易出现在结直肠癌肝转移组织和淋巴结转移组织中，预示其阳性表达可能为结直肠癌患者预后不良的标志。

本研究中，研究对象是结直肠癌患者，共纳入11篇文献，共计1 866 例样本，包括1 388 例结直肠癌组织及478 例癌旁组织(其中包括大肠腺瘤组织)。分析结果示，SOX2在结直肠癌组织中表达阳性率较高，在癌旁组织及大肠腺瘤组织中较少表达，这与研究相符[6，8-9，11]。朱振华等[7]研究表明 SOX2 在结直肠腺瘤中阳性表达率最高，在结直肠癌中阳性表达率稍下降，但仍远高于结直肠黏膜组织。本文还对结直肠癌的部位、性别、分化程度、浸润深度、淋巴结转移状态、远处转移情况、临床分期与SOX2 的表达进行了相关研究，其中宋展等[4]、陈尚忠等[6]、付静等[10]、黄金长等[11]研究认为SOX2 的表达与结直肠癌的分化程度有关，而黄萍等[8]、张霆等[9]、NEUMANN 等[13]研究说明 SOX2的表达与分化程度无关。本研究表明，SOX2 的阳性表达在低分化结直肠癌组织中是增高的，但差异无统计学意义(P=0.06)，说明SOX2高表达与分化程度无明显相关，SOX2 表达与肿瘤发病部位、性别等无关，这与大多数研究一致[7，10，13]。

同时本研究发现，SOX2 的阳性表达和结直肠癌组织淋巴结转移状态及临床分期有明显的相关性，在结直肠癌淋巴结转移组织及临床晚期患者中，SOX2的表达增高，这与大部分研究相符[4-13]。根据本研究结果，推测SOX2 与结直肠癌的浸润和转移存在密切的联系，而这些均为肿瘤预后不良的相关因素，所以SOX2的高表达可能预示着肿瘤的预后不佳。

然而本研究仍存在一定的局限性：(1)纳入文献所提供的信息有限，本研究未分析SOX2 高表达与结直肠癌患者预后相关性，可能对结果有一定影响；(2)纳入文献仅包含中英文，可能存在语言偏倚和发表偏倚；(3)纳入文献的实验方法为SP免疫组化法，属于半定量检测，具有一定主观性，且不同研究中SOX2阳性判读的临界值不同，可能导致整体结果的异质性。

综上所述，SOX2 参与了结直肠癌的发生发展、侵袭和迁移，其高表达可作为结直肠癌诊断与判断其预后的一项重要指标，未来还需高质量大样本量加以验证。