基于轴探讨糖尿病肾病中医发病机制及治疗靶点

张宗金 王悦芬 赵文景 崔方强 孟元 沈存 孙雪艳 王梦迪 刘梦超

摘要 糖尿病肾病（Diabetes Nephropathy，DN）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者常见的微血管并发症，也是引起终末期肾脏病的主要原因之一。高糖环境下，非酶糖化反应生成的晚期糖基化终末产物（Advanced Glycationend Products，AGEs）和晚期糖基化终末产物受体（Receptors for Advanced Glycation End Products，RAGE）的相互结合和作用是DN发生和进展的重要原因之一。研究发现，作用于AGEs-RAGE轴的不同位点可以改善DN的症状，中医药通过抑制非酶糖化，减少AGEs形成和抑制RAGE方面改善DN，AGEs-RAGE轴在DN发病中具有伏邪特征。基于近几年实验研究热点，结合AGEs-RAGE轴进行总结论述，阐释“邪伏膜原”发病机制假说及中医治疗DN的作用机制。

关键词 糖尿病肾病;非酶糖化;晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体轴;氧化应激;晚期糖基化终末产物抑制剂;晚期糖基化终末产物交联破坏剂;晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体通路阻断剂;抗氧化剂;中医治疗;邪伏膜原

Discussion on the Pathogenesis and Treatment Target of Traditional Chinese Medicine of Diabetes Based on AGEs-RAGE Axis

ZHANG Zongjin，WANG Yuefen，ZHAO Wenjing，CUI Fangqiang，MENG Yuan，SHEN Cun，SUN Xueyan，WANG Mengdi，LIU Mengchao

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Diabetes nephropathy（DN）is a common microvascular complication in patients with diabetes mellitus（DM），and it is also one of the main causes of end-stage renal disease.In high sugar environment，the interaction of advanced glycation end products（AGEs）and receptors（RAGE）produced by non-enzymatic glycation is one of the important reasons for the occurrence and progress of DN.It is found that different sites acting on AGEs-RAGE axis could improve DN symptoms.Traditional Chinese medicine（TCM）could improve DN by inhibiting non-enzymatic saccharification，reducing AGEs formation and inhibiting RAGE.AGEs-RAGE axis has the characteristics of incubating pathogens in DN.Based on the hotspot of experimental research in recent years，combined with AGEs-RAGE axis，we explain the pathogenesis hypothesis of “pathogen hidden in the pleurodiaphragmatic interspace” and the mechanism of TCM in the treatment of DN.

Keywords Diabetic nephropathy; Non-enzymatic saccharification; AGEs-RAGE axis; Oxidative stress; AGE inhibitors; AGE cross-link breaker; AGEs-RAGE pathway blocker; Antioxidant; Traditional Chinese medicine treatment; Pathogen hidden in the pleurodiaphragmatic interspace

中圖分类号：R242;R587.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.029

糖尿病肾病（Diabetes Nephropathy，DN）是指因糖代谢异常引起的肾小球硬化性疾病，是导致终末期肾脏病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因之一，也是是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者致残与死亡的重要原因。目前全球DM患病率约为9.3%，我国DM患者约1.16亿人[1]，其中约40%的患者发生DN[2]。DN发病学说主要有代谢异常、氧化应激、血流动力学异常、炎性反应、自噬、遗传因素等[3]。其中，高糖环境下晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products，AGEs）和晚期糖基化终末产物受体（Receptors for Advanced Glycation End Products，RAGE）的相互结合和作用是导致DN发生的重要机制之一，也是中西方医学研究的热点，是高糖“代谢记忆”的核心机制。现基于近几年实验研究的热点，从AGEs-RAGE轴角度进行总结论述，阐释DN“邪伏膜原”中医发病机制假说及中医治疗DN的作用机制。

1 糖尿病肾病中医发病机制

DN症状主要表现为蛋白尿和肾功能的损伤，可伴有水肿、视物模糊、乏力等不适。其早期病理表现为肾小球肥大，肾小球基底膜（Glomerular Basement Membrane，GBM）轻度增厚，系膜区轻度增宽;随着疾病的进展，GBM弥漫性增厚，形成K-W结节。目前西医治疗DN的主要方式是降低心血管疾病发生风险，降糖，降压和抑制肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin System，RAS）[4]，然而ESRD的发病率仍在持续升高[5]。根据高糖“代谢记忆”学说，长期高糖环境可对细胞、组织、器官等造成不可逆转的损害，DM患者即使在疾病中后期服降糖药物降低血糖浓度，也很难降低DM并发症的发生率，故在疾病早期及时明确诊断和治疗是延缓DN进展的关键。

中医古籍对DN的名称没有明确的记载，“水肿”“尿浊”“肾消”等疾病的论述与DN症状表现较为相似。南征根据《圣济总录》中对“肾消”的描述，把DN命名规范为“消渴肾病”[6]。近年来，DN的发病学说包括肾络癥瘕学说、三焦气化学说、邪伏膜原说、热邪致病学说以及本虚标实学说等[7]。各个医家对本病的病机共识为“本虚标实，虚实夹杂”[8]。本虚指DN早期气阴不足，标实为痰瘀互结。疾病日久，阴损及阳，阴阳气血俱虚，湿、痰、瘀酝酿成毒。治疗方面，早期重视益气养阴，活血通络;病久则加强温阳益气、化痰通络、解毒散结之力。

王悦芬和李恩[9]的邪伏膜原学说认为：DN肾气化不利，代谢产物AGEs形成增多，伏藏于肾之膜原，肾失封藏，肾络受损，出现蛋白尿，水肿，肾功能异常，发为消渴肾病。治疗上，基于三焦气化理论的保肾方，通过畅三焦、达膜原的扶正祛邪药物，具有祛除伏邪，畅通肾络，增强肾气化及封藏功效，从而减少蛋白尿，保护肾功能的作用。

2 AGEs-RAGE轴的伏邪特性

2.1 AGEs

AGEs经由复杂的非酶糖化反应生成，首先羰基与氨基酸或胺发生亲核反应，生成不稳定的Schiff碱，再经Amadori重排，生成较为稳定的Amadori产物，然后经过一系列脱水、氧化、重排最终生成不可逆的AGEs[10-11]。葡萄糖是主要羰基来源，故DM患者体内更容易发生此反应，生成AGEs。

正常情况下AGEs为机体组织重建和内环境稳定所必须，且生成速率缓慢[12]。肾脏血管、GBM、系膜等结构中富含胶原蛋白，DM患者糖代谢异常，过量的AGEs与胶原蛋白结合，形成AGEs-蛋白交联物，且不易被蛋白酶的水解，故AGEs不能被及时清除，沉积在肾脏。

过多的AGEs可以从以下几个方面直接损伤肾脏[10，13]：AGEs与系膜细胞表面受体结合，细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）增多，系膜基质增生;AGEs与内皮细胞胶原蛋白交联，血管弹性降低，管壁通透性增加;AGEs刺激趋化因子MCP-1表达，促使单核/巨噬细胞迁移、活化、局部浸润[14]，使肾脏处于慢性炎性状态;AGEs上调血管紧张素Ⅱ受体AT1R数量，激活RAAS和氧化应激反应，促进内皮细胞、肾小管上皮细胞肥大，ROS生成增加，参与足细胞损伤;AGEs抑制足细胞裂孔隔膜上紧密连接蛋白的表达，参与足细胞脱落[15]。通过上述几种机制，沉积于肾脏的AGEs导致内皮细胞、系膜细胞和足细胞损伤，ECM增多，GBM增厚，炎性细胞浸润，最终表现为肾小球硬化。

体内清除AGEs的主要途径有二[16]：1）在细胞外蛋白酶的作用下水解;2）被巨噬细胞吞噬，在胞内降解成可溶性多肽（LMN-AGEs）。降解产物随后释放到胞外，最终从尿液排出。DN患者肾功能不全，无法及时排泄出降解产物，LMN-AGEs可再度与蛋白质结合，重新生成AGEs并沉积在肾脏。

2.2 RAGE

RAGE是一种多配体跨膜受体，属于免疫球蛋白超家族[10]。RAGE由胞外域、胞质域和跨膜区3个結构域构成，胞外域的V片段为配体结合部位[17]。生理状态下，RAGE表达量很少，炎性反应、应激状态下，RAGE表达增加。肾脏的内皮细胞、系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞等均可以表达RAGE[3]。除AGEs之外，高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1，HMGB1）、S-100钙结合蛋白、淀粉样β蛋白、MAC-1和磷脂酰丝氨酸都是RAGE的配体[3]。

膜金属蛋白酶对RAGE的水解和RAGE mRNA对RAGE的选择性剪接导致可溶性RAGE（sRAGE）的生成。sRAGE只有细胞外结构域，没有跨膜区和胞内域[9]。sRAGE与AGEs结合，可以竞争性减少AGEs与RAGE的相互作用。但是，随着AGEs积累的增多，sRAGE被逐渐消耗，对AGEs-RAGE轴的竞争性阻断作用会因此减弱;S-100钙结合蛋白是RAGE的配体之一，S-100B可以阻断S-100A1与RAGE的V结构域的相互作用，进而抑制下游信号通路的激活[18]。

2.3 AGEs-RAGE轴

高糖刺激下生成的AGEs与细胞膜上的RAGE结合，激活AGEs-RAGE轴，进而激活PI3K-PKB-IKK级联并激活核因子-κB，使其发生核易位[18-19]。核因子-κB与RAGE启动子结合，上调RAGE的表达[9];核因子-κB与乙二醛酶-1竞争启动子位点，激活的核因子-κB可抑制乙二醛酶-1的表达，减弱乙二醛酶-1对AGEs转化成乳酸的作用，从而使AGEs含量增多[9]。故活化的RAGE不仅上调自身的表达还会间接提升AGEs的含量，这种正反馈机制更加促进了AGEs-RAGE轴的激活。

AGEs-RAGE轴的激活还参与氧化应激反应，使ROS的生成增加，ROS激活JAK-STAT信号通路，促进细胞增殖[10];上调TNF-α、IL-6等炎性反应递质表达，参与炎性反应;上调TGF-β、纤维连接蛋白、胶原蛋白的表达，加速肾脏纤维化进展[3];激活核因子-κB/p53/Bax/caspase级联，诱导细胞凋亡[20];激活RAAS，激活PI3K/Akt、胰岛素/IGF、m TOR、MAPK、Wnt/β联蛋白等信号通路，参与足细胞的损伤，包括破坏足细胞裂孔隔膜功能与结构，破坏足细胞骨架，足细胞上皮间质转化，诱导足细胞凋亡[13]。

高糖环境下，AGEs-RAGE轴的激活对肾小球的病理损伤包括：肾小球GBM增厚、ECM增加、肾小球纤维化。这体现了随着DN的进展，邪伏膜原，肾脏气化不利，水湿内停，痰瘀互结等中医正虚与邪实之间的病机转化的关系及特点。

3 基于AGEs-RAGE轴中医治疗

AGEs-RAGE轴的激活刺激了诸多下游细胞内信号通路的活化，参与DN氧化应激、炎性反应和纤维化进展。通过抑制AGEs和RAGE的生成和表达、阻断AGEs与RAGE的结合、增加AGEs的排泄等方式减少AGEs-RAGE轴的激活是延缓DN发展的重要手段，也是中西医治疗DN的研究方向之一。

3.1 AGEs生成抑制剂

氨基胍（Aminoguanidine，AG）是经典的AGEs抑制剂，它与葡萄糖中间体相互作用，封闭羰基，抑制非酶糖化反应，减少AGEs的生成[10]。在一项AG对DM大鼠肾脏AGEs、LPO的研究中发现[21]，AG能抑制LMN-AGEs与蛋白的交联并促进LMN-AGEs经尿液排泄，但因AG的不良反应无法成为临床用药;2，3-二氨基吩嗪、替尼司坦作用机制似类于AG[22]，均可以清除活性羰基;吡多胺是Amadori反应抑制剂[23]，它与活性羰基结合，经过一系列反应最终生成一种五元环加合物，减少AGEs的生成;肌肽同时具有金属螯合性和清除活性羰基的作用，进而抑制AGEs的生成[24];苯磷硫胺通过增加硫胺水平，可以降低AGEs合成的TPP水平，进而抑制AGEs的生成[22];此外ARBs、R-147/76、ALT-946、LR-90、OBP-9195、TM2002等药物均能通过不同机制抑制AGEs的生成[25-26]，但其安全性仍需验证。

中药单体如槲皮素脂质体[27]、芦丁[28]、丹酚酸A[29]、葛根素[30]、银杏总黄酮[31]、川芎嗪[32]、黄连素[33]、黄芩苷与白杨素的混合物[34]等都可以抑制非酶糖化反应，减少AGEs的生成。

山茱萸可以抑制非酶糖化反应早期产物果糖胺的生成[35]，进而减少后续AGEs的合成;补肾中药淫羊藿、熟地黄、怀牛膝对体外AGEs有直接抑制作用[36];牛蒡子[37]、牡丹皮[38]可以抑制非酶糖化反应，减少AGEs生成。

补肾活血方（熟地黄、怀牛膝、肉苁蓉、川芎、山药、牡丹皮等）作用机制类似AG[39]，该方可以抑制AGEs的生成，促进AGEs经尿液排泄;在一项补肾方药对去卵巢大鼠端脑、海马AGEs及β-淀粉样肽含量影响的实验研究中发现[40]，补肾方药（熟地黄、淫羊藿、肉苁蓉、川芎等）可以增加尿中LMN-AGEs的含量，减少其在端脑的蓄积;益气活血方（黄芪、鬼箭羽）可以抑制GK大鼠系膜细胞[41]、系膜基质和肾小管上皮细胞AGEs的表达;降糖复方（地锦草、生黄芪、丹参、黄连、知母等）可以减少KK-Ay小鼠血清中AGEs浓度[42]，抑制系膜细胞的增殖，减少肾小球毛细血管的扩张;益气养阴活血方（生黄芪、生地黄、山萸肉、山药、丹参、地龙、红花、穿山甲、当归等）[43]、中成药益糖康均能够抑制非酶糖化反应[44]，降低SD大鼠肾皮质AGEs含量，下调RAGE mRNA的表达;芪归糖痛宁颗粒（黄芪、当归、生地黄、延胡索、葛根、鸡血藤、威灵仙等）[45]、糖肾宁（生黄芪、太子参、生地黄、泽兰、鹿角片、黄连等）均可以抑制非酶糖化反应[46]，减少AGEs的含量。

3.2 AGEs交联破坏剂

Alagebrium（ALT-711）是目前研究较为热门AGEs交联破坏剂。ALT-711与AGEs结合形成易裂解结构，裂解AGEs交联结构的同时维持自身结构的稳定[23]。同时它还可以降低DM大鼠肾小管AGEs和TGF-β的表達，阻止肾小管上皮细胞转分化[47];此外ALT-946、C36、PTB、TRC-4186、TRC-4149等均可以破坏AGEs-蛋白交联结构，但目前只有ALT-711和TRC-4186显示出了较好的安全性与临床应用前景[10，23]。

丹参的有效成分丹酚酸A可以裂解高分子量AGEs[48]，减少其与蛋白的交联;山茱萸、生地黄抑制体外AGEs的生成的同时可以清除已经生成的AGEs-蛋白交联结构[49]。目前，中药单体或是中药复方在对破坏AGEs交联结构方面的研究较少。

3.3 AGEs-RAGE通路阻断剂

FPS-ZM1是RAGE生成抑制剂，在一项FPS-ZM1联合缬沙坦治疗DM大鼠的实验中发现，单独使用FPS-ZM1更能减少RAGE的表达，联合缬沙坦治疗可以减少足细胞从GBM上脱离，维持肾小球滤过膜的完整性[50];PF-04494700（TPP-488）可以抑制AGEs与RAGE的结合[51];甘氨酸可以减低DM大鼠肾组织中AGEs和RAGE的表达[52]。

山茱萸生物活性成分马钱苷可以抑制DM小鼠AGEs/RAGE/SphK1信号通路，减少RAGE的表达，抑制ECM的积累，保护系膜细胞、足细胞的结构[53];黄连多糖分别从mRNA和蛋白水平减少AGEs诱导的人脐静脉内皮细胞的RAGE表达[54];丹参酮ⅡA可以抑制AGEs诱导的人肾小球系膜细胞中RAGE的表达[55];绞股蓝皂苷可以降低AGEs诱导下系膜细胞中RAGE的表达[56-57]，下调下游因子TGF-3的表达。小檗碱能降低系膜细胞中AGEs、RAGE的含量[58]，抑制AGEs-RAGE通路的激活，并且能抑制足细胞分泌血管内皮细胞生长因子，减少系膜细胞的增殖;金钗石斛提取物能够抑制DM大鼠AGEs的生成，减少RAGE的表达，减轻系膜基质的增多[59]。此外川芎嗪[60]、槲皮素脂质体[24]、虎杖总蒽醌[11]、地黄多糖[61]等均可以减少DN大鼠RAGE的表达。滋阴活血解毒方（熟地黄、黄芪、枸杞子、山萸肉、黄连、地龙、丹参、川芎、水蛭、石菖蒲）能够抑制AGEs诱导的内皮细胞RAGE的表达[62]。

中药单体或复方通过下调肾脏内皮细胞、系膜细胞中RAGE的表达，抑制AGEs-RAGE通路的激活，阻断下游信号通路激活，减轻AGEs-RAGE轴对内皮细胞、系膜细胞和足细胞的损伤。

3.4 抗氧化阻断AGEs-RAGE轴正反馈环路

氧化应激是指机体受到多种因素刺激后，体内反应性氧化物质（ROS）产生过多，引起生物膜脂质过氧化，生成丙二醛（Malonic Dialdehyde，MDA），会引起蛋白质、核酸等的交联聚合。ROS能够激活如ERS、核因子-κB等重要的信号分子，诱导损伤递质，最终导致细胞死亡或凋亡，组织损伤。高血糖、AGEs均可刺激ROS的产生，同时，在氧化应激的状态下，AGEs的速率变快[6]，AGEs合成量增多，RAGE表达增加，形成了AGEs-RAGE轴与氧化应激的正反馈环路[63]。抑制氧化应激反应，是在降低ROS对肾脏损伤的同时减少AGEs、RAGE的生成，阻断AGEs-RAGE轴的激活，加强对肾脏的保护。

硫辛酸[64]、GLP-1类似物艾塞那肽[65]可以增加DN大鼠血中SOD、GSH-Px含量，减少MDA含量，减少AGEs的生成和RAGE的表达;单宁酸可降低DM大鼠血清及肾皮质MDA含量，提高GSH-Px、SOD、CAT活性并呈浓度依赖性抑制体外蛋白质非酶糖基化反应[66]。肌肽可以保护线粒体，减少STZ大鼠血清和肝脏中ROS、MDA和AGEs水平，发挥抗氧化、抗糖化的作用[67]。

中药配伍组分（40%麦冬多糖、30%黄连生物碱、30%三七总皂苷）可以降低DM血管病变大兔血浆中的AGEs、NO、NOS、MDA含量，提高SOD、GSH-Px活性[68];黃芪可以降低DM大鼠心肌AGEs、MDA、NO含量，抑制NOS活性，提高心肌SOD活性[69]。

王晓光等[70]提出补脾益肾活血法（黄芪、太子参、茯苓、白术、熟地黄、山萸肉、菟丝子、枸杞子、当归、桃仁、红花、大黄、砂仁）能够升高不同时期DN患者血中SOD含量，减少AGEs的含量;降糖复方（地锦草、生黄芪、丹参、黄连、知母等）可以减少DN小鼠肾组织中AGEs、RAGE的沉积，并上调DN小鼠SOD和CAT mRNA水平[71];参芪复方（人参、黄芪、生地黄、天花粉、山萸肉、丹参、山药、熟大黄等）可以降低血清MDA及AGEs水平[72];益气养阴化浊通络方（太子参、黄芪、薏苡仁、葛根、丹参、生地黄、鬼箭羽、穿山甲、丝瓜络、白芥子等）可以降低早期DN患者血清中AGE和MDA水平，提高GSH-Px、TAC和SOD在血清中的含量[73];糖肾宁方（太子参、生黄芪、白术、川黄连、泽兰、丹参、全瓜蒌等）可以降低DN大鼠肾组织中AGEs、ROS含量，且与格列喹酮联用疗效更佳[74];连芪消渴胶囊能明显降低DN大鼠血中MDA、AGEs水平，提升肾组织中SOD含量[75]。

近年来研究成果表明，中药可以在减少AGEs生成的同时降低ROS、MDA等氧化物的含量，提升SOD等抗氧化物水平，其对肾脏保护的机制可能是打破了AGEs-RAGE轴与氧化应激的正反馈环路。

4 小结

AGEs-RAGE轴是DN重要的致病机制之一，近年来，高糖“代谢记忆”学说赋予AGEs-RAGE轴新的内涵。随着对AGEs-RAGE轴认识的深入，中药对治疗DN的疗效机制日益突显，从早期抑制AGEs形成和RAGE表达，逐步深入到AGEs交联物的破坏、阻断AGEs-RAGE轴及其正反馈等领域。

“气阴两虚，痰瘀互结”是DN早中期的主要证型，基于AGEs-RAGE轴的研究显示，滋阴类药物生地黄、山药、山萸肉、石斛、枸杞子、女贞子、五味子等;益气类药物黄芪、党参、太子参、白术等;补肾类药物熟地黄、淫羊藿、肉苁蓉、怀牛膝等;活血类药物当归、牡丹皮、赤芍、川芎、三七、银杏叶、水蛭等以及清热类中药黄芩、黄连、茵陈、知母、地骨皮等具有不同靶点阻断作用。“气阴两虚，痰瘀互结”为AGEs-RAGE轴DN伏邪论提供了证据，内生伏邪与肺脾肾和三焦有关，导致湿痰瘀互结之邪伏于肾之膜原。通过益气、滋阴、补肾、活血等药物实现祛除伏邪，畅达膜原，针对DN中晚期以阴阳两虚、湿浊瘀互结为主治疗药物，如补阳、利水、化浊等类药物是否能阻断AGEs-RAGE轴，尚有待于研究。

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（2019-08-30收稿 责任编辑：杨觉雄）