基于心脏成纤维细胞探讨心肌梗死后心肌纤维化的研究进展

段文莉 魏庆双 吴美平

摘要 心肌梗死后幸存心脏经历了以心肌纤维化为主要病理进程的连续性改变。早期梗死区域修复性纤维化能够减少梗死区的扩张，防止心室壁破裂;而后期过度的纤维化则会导致心室重构，影响心脏的收缩或舒张功能。心脏成纤维细胞在心肌纤维化过程中发生增殖，表型转化直至迁移，分泌胶原等一系列病理过程，是心肌梗死后心脏的核心病理变化。以TGF-β/SMAD为经典的细胞内信号转导是目前对成纤维细胞功能的主要认识。由于心肌纤维化在心肌梗死后不同阶段具有不同作用，以及越来越多纤维化病理过程的不断涌现，导致基于目前已发现的病理机制开发的药物较少。中医药具有多靶点、多途径、生物活性成分丰富的特征，使得中医药在治疗心肌梗死后纤维化过程中具有优势。

关键词 心肌梗死;心肌纤维化;心脏成纤维细胞;转化生长因子-β信号通路;中医药

Exploration of Research Progress of Myocardial Fibrosis after Myocardial Infarction Based on Cardiac Fibroblasts

DUAN Wenli1，WEI Qingshuang2，WU Meiping1

（1 Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China; 2 School of Acupuncture，Moxibustion and Tuina，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102488，China）

Abstract The surviving heart after myocardial infarction undergoes continuous changes with myocardial fibrosis as the main pathological process.In the earlier stage，the infarct area reparative fibrosis can reduce the expansion of the infarct area and prevent rupture of the ventricular wall.However，excessive fibrosis in the later stage will lead to ventricular remodeling and affect the systolic or diastolic function of the heart.A series of pathological processes such as proliferation，phenotype transformation，migration and collagen secretion of cardiac fibroblasts are the core pathological changes of the heart after myocardial infarction.At present，taking TGF-β / SMAD as the classical intracellular signal transduction is the main understanding of fibroblast function.As myocardial fibrosis has different effects in different stages after myocardial infarction，and more and more pathological processes of fibrosis are emerging，As a result，fewer drugs have been developed based on the pathologic mechanisms that have been discovered so far.Traditional Chinese medicine（TCM）has the characteristics of multi-target，multi-path and rich biological active ingredients，which makes it have advantages in the treatment of fibrosis after myocardial infarction.This paper is based on cardiac fibroblasts to explore the different roles and mechanisms of myocardial fibrosis after myocardial infarction，and to review the current research status of the study.

Keywords Myocardial infarction; Myocardial fibrosis; Cardiac fibroblasts; TGF-β signal pathway; Traditional Chinese medicine

中圖分类号：R241;R541.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.028

随着血管再通术（支架及冠脉搭桥）的广泛应用，心肌梗死直接导致的死亡越来越少，而心肌梗死后幸存心脏的命运转归越来越受到重视。由心肌组织结构中胶原纤维过度沉积导致的心肌纤维化（Myocardial Fibrosis，MF）是心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）后的主要病理过程，表现为细胞外基质（Extra-cellularmatrix，ECM）合成和降解失衡，排列紊乱。心肌纤维化主要由心脏成纤维细胞（Cardiac Fibroblasts，CFs）介导[1]。心肌梗死早期的适应性代偿纤维化能够减少梗死区域的扩张，防止心室壁破裂;而后期的过度病理性失代偿纤维化则会增加心肌僵硬度，影响心脏的收缩或舒张功能，导致心脏功能下降，最终引起心力衰竭[2]。

1 心肌梗死后心肌纤维化的“光”与“暗”

1.1 梗死后伤口愈合 心肌梗死后受损组织的愈合分为3个阶段：炎性期、增殖期和成熟期[3]。梗死心脏中的心肌细胞大量坏死触发炎性反应，引起天然免疫信号激活，以细胞因子、趋化因子和免疫细胞等快速浸润梗死区为特征，炎性期反应有利于去除受损组织及清除坏死碎片;增殖期以抑制促炎信号、成纤维细胞经历肌成纤维细胞（Myofibroblast，myoFBs）转化并增殖、胶原分泌以替代死组织为特征;成熟期的特征是大多数炎性和修复细胞的凋亡、瘢痕的成熟和重塑[4]。

1.2 纤维化在心肌梗死不同阶段的作用

心肌纤维化分为反应性纤维化和修复性纤维化。前者发生在炎性反应中，是指胶原纤维过度沉积在心脏血管周围及细胞间，无明显的心肌细胞缺失、坏死等，经过治疗，能得到有效改善，是可逆的;而后者多由心肌组织损伤引起，是心肌细胞死亡后，胶原纤维填充在其空腔内以替代死组织，是不可逆的[5]。

心肌梗死后的创伤修复具有特殊性，其病理变化与其他心脏疾病有所不同。心肌纤维化在心肌梗死过程中经历着从适应性代偿到病理性失代偿的转变，即正反作用的转换。梗死后纤维化的“光”是指由梗死区域早期适量的胶原沉积所导致的修复性纤维化能够减少梗死区的扩大，防止因心肌细胞丢失引起的心室壁破裂;“暗”是指过度的不可逆的修复性纤维化以及非梗死区域的反应性纤维化会影响心脏的收缩或舒张功能，最终导致心力衰竭[2]。

1.2.1 炎性期 心肌梗死过程中血管闭塞，心肌细胞会因缺氧及缺乏营养物质而迅速死亡[6]。梗死后1 h内，作为一种抗心肌损伤的先天应激反应，炎性反应递质如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1（β）等快速升高[7]。这些细胞因子一方面有利于清除受损组织，另一方面还会招募并激活成纤维细胞合成胶原以修复坏死心肌，从而维持心脏结构的完整性[8-10]。梗死后24～72 h，成纤维细胞也会产生促炎表型，从而进一步激活炎性细胞分泌细胞因子、趋化因子和蛋白酶以抗心肌损伤，并表现出降解基质的性能以防止过多的胶原堆积[11]。被激活的成纤维细胞不仅能分泌、沉积基质蛋白，还能通过表达降解基質的酶如基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）来平衡基质代谢[12]。炎性反应在心室重塑的早期是必要的，而长期的炎性反应和蛋白酶激活导致的过度基质降解，可能促进心室扩张、收缩功能障碍及过度瘢痕形成[13]。过多的炎性反应递质还会加速非梗死区域的反应性纤维化，促进心力衰竭的发生[14]。因此，及时抑制炎性反应是梗死心脏愈合的关键[9]。长期以来巨噬细胞和树突状细胞被认为是梗死后吞噬死亡细胞的主要细胞类型。然而最新研究证明，被激活的成纤维细胞能通过乳脂肪球表皮生长因子8（Milk Fat Globule-epidermal Growth Factor 8，MFG-E8）/整合素αvβ5依赖途径吞噬死亡细胞，同时有减轻炎性反应[15]。炎性期，成纤维细胞不仅能调节炎性级联，其介导的心肌纤维化还能防止心脏破裂，此过程中它是“光”的有利作用。

1.2.2 增殖期 梗死愈合从炎性期向增殖期过渡的特征是梗死边缘区浸润有激活的肌成纤维细胞。心肌梗死3～5 d，炎性反应转变为抗炎修复反应，其特征是成纤维细胞的活化、增殖及合成基质蛋白质[16-18]。修复性巨噬细胞被招募来吞噬凋亡中的中性粒细胞，且会释放抑制性递质，如转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）、IL-10等有效的炎性抑制物，并激活促纤维化过程[19-20]。IL-10能诱导M2-巨噬细胞极化，并分泌促进成纤维细胞活化的因子，此时转化产生的肌成纤维细胞（处于高激活状态，表现为丰富的透明质酸和胶原减少）不仅不会对心脏产生不利作用，而是能减轻心肌纤维化、改善心肌梗死后心脏重构，这是由于当肌成纤维细胞高度增殖时，胶原蛋白的产生实际上被抑制，以平衡胶原蛋白的合成和分解[21]。然而，当炎性反应得到抑制而成纤维细胞仍被持续高度激活为肌成纤维细胞时，梗死心脏内的基质就会过度沉积，导致心肌僵硬，引起舒张功能障碍[22]。这时，心肌纤维化就从适应性代偿状态转变为病理性失代偿状态，即由“光”转为“暗”。

1.2.3 成熟期 胶原纤维交联和免疫细胞凋亡标志着梗死愈合进入成熟期，随着瘢痕的成熟，基质组成会发生改变，促使成纤维细胞恢复静止状态，且可能发生凋亡并被清除。研究发现成纤维细胞密度在成熟梗死区明显降低，大面积心肌被胶原组织的薄条取代[16]。梗死后的弹性瘢痕组织是由细胞外基质及肌成纤维细胞共同组成的，这有利于维持心脏的完整性;心肌梗死后肌成纤维细胞密度对成熟瘢痕及心室重构均有影响，密度过低则瘢痕不牢固、心脏易破裂，过高则会导致心肌僵硬，由适度的肌成纤维细胞组成的瘢痕牢固，且心脏收缩和舒张功能良好[22]。

心肌纤维化在心肌梗死过程中是必不可少的。适度的纤维化不仅可以防止心脏破裂，还能调节炎性修复，而且对于心肌梗死后心脏弹性瘢痕的形成也有积极作用，此即“光”之所在。而过度的病理性失代偿性纤维化则会影响心脏的收缩或舒张功能，以致最终心力衰竭的发生等不利作用，此即“暗”。

1.3 心脏成纤维细胞与心肌纤维化 在没有损伤时，成纤维细胞保持静息状态，嵌入间质和血管周围基质中[11]。心脏成纤维细胞的主要功能是构成网状结构、在心肌细胞间传递电信号，还能通过分泌细胞外基质蛋白和多种细胞因子保持细胞外基质在生理状态下的稳态[1]。成纤维细胞受到刺激后，将被激活转变为肌成纤维细胞，此时它具有更高的收缩性及移动性，有更强的合成细胞外基质蛋白的能力。心脏成纤维细胞在心肌梗死后发生动态表型变化及变化后一系列功能改变是梗死后心肌纤维化的核心病理过程。

2 心肌梗死后心脏成纤维细胞活化的信号通路

心脏成纤维细胞活化涉及多种信号通路，目前认识最为清楚的是TGF-β相关通路，包括其上游的腎素-血管紧张素-醛固酮系统、多种炎性反应递质等，下游的经典SMAD通路及其他数种非经典通路。心肌梗死早期分泌的多种炎性反应递质能诱导TGF-β释放增加，因此后续通路的研究主要集中在其下游的经典SMAD通路和非经典通路。

TGF-β异构体包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，最初3者与休眠TGF-β结合蛋白（LTBP）结合为复合物，LTBP水解后可释放有生物活性的TGF-β[23]。哺乳动物心脏以TGF-β1为主，其可通过TGF-β信号转导通路促进成纤维细胞的增殖与分化，促进胶原的合成并抑制胶原的降解，在心肌梗死过程中与纤维化最为相关，是最主要的促纤维化生长因子[24];同时也是其他诸多因素所致心肌纤维化的共同中间环节[25]。

2.1 TGF-β/Smad经典信号通路 TGF-β/Smad经典通路几乎参与了整个心血管相关的疾病，并且，在纤维化过程中该信号通路起主导作用[24]。经典TGF-β/Smad途径信号系统由TGF-β超家族、TGF-β受体、Smads蛋白3者组成。TGF-β受体包括：I型受体（TβRI）、II型受体（TβRII）、Ⅲ型受体（TβRⅢ）[21]，TβRI、TβR II直接参与信号传递。Smads蛋白是TGF-β信号通路下游的主要效应分子，按照结构和功能可划分为限制性Smads（R-Smads）：Smad1、2、3、5、8，共有型Smads（Co-Smad）：Smad4，抑制型Smads（I-Smad）：Smad6、7。Smad2-4、Smad6/7参与TGF-β的信号转导。在经典SMAD依赖性TGF-β1信号转导途径中，细胞外TGF-β1与细胞膜TβRII结合，引起TβRII磷酸化，磷酸化的TβRII募集膜上的TβRI形成异二聚体，该异二聚体可磷酸化Smad2/3，磷酸化的Smad蛋白与Smad4形成复合物并转移至细胞核调控Smad依赖性基因转录，使细胞外基质蛋白沉积增加，导致纤维化的形成。这种经典的Smad途径可以被Smad6、7所消除[23]。

经典TGF-β/Smad信号级联的负调控包括抑制性SMAD的激活、终止SMAD信号传导的磷酸酶、假受体的表达。加强由于心肌纤维化而减弱了的Smad7信号或者靶向阻断Smad2/3信号，有助于纤维化的基因治疗[25]。从Smad3缺陷小鼠分离的成纤维细胞中，TGF-β不能再增强胶原的合成[26]。而Smad3的降低并不会改变心肌的炎性反应。即纤维化过程中靶向Smad3能减少不利的TGF-β效应，且不影响其在早期免疫应答中的积极作用。在压力超负荷心肌TGF-β诱导的纤维化中，TGF-β假受体BAMB有重要作用[21]。由于TGF-β具有多效性、网络性及高度分化等特点，且Smads蛋白也有不同的结构和功能，共同导致了TGF-β/Smad信号转导通路的多样性。

2.2 其他非经典信号通路 除了SMAD经典通路，TGF-β还可通过其他非经典信号通路诱导成纤维细胞增殖分化，如TAK/p38、Ras/ERK、PI3K/AKT、PP2A/S6K、RhoA/JUNK等信号通路[26]。

此外，TGF-β诱导的SMAD能与miRNA的启动子结合以增强或减弱它们的转录。心肌梗死后TGF-β上调miR-21表达，且在TGF-β/miR-21诱导后，TGF-βⅢ表达减少，导致TGF-β/miR-21进一步上调的负反馈机制，从而促进梗死后纤维化的进展[27]。在TGF-β诱导下，miR-21会靶向Jagged1抑制Notch信号通路的激活，促进CFs向myoFBs转化和纤维化的发展[27]。miR-21还能通过靶定Smad7促进梗死后纤维化的发展[28]。

3 心肌梗死后心肌纤维化的治疗进展

3.1 基于成纤维细胞，西医治疗梗死后纤维化的困境 对于梗死后纤维化，维持适度的早期纤维化以保持心脏结构的完整性、抑制后期过度纤维化以防止心室重构是理想的治疗策略，因为心脏成纤维细胞及以TGF-β为核心的信号通路的关键作用，对于成纤维细胞TGF-β的研究一直为此领域研究热点;可惜并不理想。

研究发现，抑制TGF-β信号通路可能会引发动脉瘤及其他相关性并发症[29]。例如使用TβRI抑制剂SM16可以达到干扰TGF-β信号通路抗纤维化的效果，但同时也增加了压力超负荷下小鼠病死率[30]。

TGF-β的抑制能起到减轻梗死后纤维化程度的作用，在此过程中干预的时机对治疗结果产生决定性作用[31]。梗死早期，由于TGF-β能抑制炎性反应，促使其对心脏有保护作用;同时通过在相对晚期短暂阻断TGF-β减轻纤维化也能起到保护心脏的作用[32]。然而，梗死后晚期永久性阻断TGF-β不仅增加了死亡率而且还会加重左室重构[33]，说明抑制TGF-β的时间及抑制的持续时间影响着其在心肌梗死中的作用。因此，探明调节TGF-β的作用时机及其双向作用对治疗梗死后纤维化极其重要。心肌梗死早期应用TGF-β能保护心脏，大多通过非经典途径。例如，在大鼠早期再灌注心脏中，TGF-β的保护性作用被ERK抑制剂阻断[34]。梗死后晚期TGF-β能诱导细胞肥大和纤维化，主要通过SMAD经典通路及影响miRNA表达等。

所以目前虽然对相关机制认识逐步深入，但直接基于心脏成纤维细胞或者TGF-β信号通路的药物很少，目前治疗心室重构的β受体阻滞剂[35]、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）[36-37]、醛固酮受体拮抗剂[38-42]、钙拮抗剂[43]虽然后期有研究对此有所用，但其主要的药理学作用并不基于此。

中医药长期广泛在国内应用于心肌梗死后相关疾病的治疗，基础研究发现其对心脏纤维化的有益作用，可能与中药多靶点、多途径、生物活性成分丰富的特点相关。

3.2 中医药治疗梗死后纤维化进展

心肌梗死属中医学“胸痹”范畴，以“瘀”“虛”等病理表现最为常见，气虚血瘀证为其主要证候类型[44]。在治疗上以活血化瘀，通络解毒，扶正补虚为主要治疗原则。

3.2.1 中药单体通过TGF-β/Smad经典信号通路抗梗死后纤维化 大蒜提取物大蒜辣素能够抗炎、调血脂、抗氧化等，且能抗心肌梗死后心肌纤维化[45]。在经大蒜辣素治疗后的心肌梗死大鼠中，TGF-β1和Smad3表达量明显降低，Ⅰ/Ⅲ型胶原的表达量也降低，即其可以通过下调TGF-β1和Smad3表达而减轻梗死后非梗死区域的纤维化，同时，大蒜辣素干预后，心肌Smad7表达量也显著增加[46];另有研究表明，大蒜辣素可通过抑制心肌细胞凋亡来抑制纤维化的发生[47]。大蒜辣素能通过多靶点作用治疗梗死后心肌纤维化，其提取工艺并不复杂，且大蒜在生活中也很常见，符合中医“药食同源”理论。苦参的主要有效成分氧化苦参碱能通过调控TGF-β1/Smads信号通路，治疗急性心肌梗死诱发的心肌纤维化;还能抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖，降低Smad2/3蛋白表达，以减少细胞外基质沉积抗心肌纤维化[48]。通过实验发现氧化苦参碱还能抑制醛固酮诱导的成纤维细胞增殖[49]。

梗死后纤维化中，其他来源的细胞如上皮/内皮细胞失去其固有特性并获得成纤维细胞特征，这一过程称为上皮/内皮间充质转化（EMT/EndMT）[50]。心脏纤维化不仅通过驻留的间质成纤维细胞增殖介导，而且还会从其他来源募集成纤维细胞，如骨髓源性细胞、外周细胞、已经历EMT和EndMT的细胞[51]。因此，阻止上述细胞间的转化也是治疗心肌纤维化的方向。心肌梗死后TGF-β能诱导EndMT，促进纤维化的发展，中药单体葛根素能通过TGF-β/Smad2通路上调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ，PPAR-γ）阻止EndMT的发生，从而起到抗心肌纤维化的作用[52]。

3.2.2 中药复方通过TGF-β/Smad经典信号通路抗梗死后纤维化 芪苈强心胶囊能够使心肌梗死大鼠α-SMA、collagenⅠ、TGF-β1和p-Smad3等表达明显降低，减轻心肌纤维化程度，改善心功能[53];其还能通过抑制肾组织AQP2表达，增加梗死后心力衰竭大鼠尿量，进而增强心功能[54]。益气活血方可通过下调心肌梗死大鼠TGF-β1、CTGF的表达，减少胶原的合成与分泌，改善心功能，减缓心室重构[55];该方还能增强梗死大鼠心肌细胞抗氧化能力，抑制心肌细胞的凋亡、坏死[56];益气活血配伍不仅能够降低心肌梗死后的炎性反应，还能抑制心脏成纤维细胞增殖及胶原堆积，从而减轻心肌损害[57];该方能从诸多方面对梗死后心脏起到保护作用。研究发现，一旦大鼠心肌梗死后，心肌缺血危险区的TGF-β/Smads信号转导通路便激活，加参方能够浓度依赖性抑制缺血危险区域心肌组织中TGF-β1和p-Smad2、3蛋白的表达，此外，加参方还能够降低非梗死区纤维化程度[58]。扶正化瘀胶囊可通过提高心肌梗死大鼠梗死边缘区Smad7及其mRNA的表达，降低TGF-β1、Smad3、Smad4及其mRNA表达抗心肌纤维化，改善心功能[59];其还能通过抑制心肌梗死大鼠梗死边缘区域心肌组织中的Rock2的mRNA表达，Rock1、Rock2的蛋白表达来抑制心肌纤维化、治疗梗死后左室重构[60]。

3.2.3 其他 通过针灸治疗梗死后心肌纤维化也是传统中医治疗方法中的一大亮点。实验发现，心肌梗死后大鼠连续4周电针双侧肢体“内关”穴治疗有抗心肌纤维化的作用[61]。此外，黄芪甲苷能够通过减少左室胶原含量以减轻心肌纤维化，在搭配电针“内关”穴后，抑制作用更强，即能通过抑制TGF-β1、Smad2-4的增加、促进Smad7的表达减轻心肌纤维化程度[62]。

中医药治疗心肌梗死后心肌纤维化大多通过TGF-β/Smad经典信号通路，少数通过非经典信号通路。如人参中的活性成分人参皂苷不仅能通过影响TGF-β1的表达减轻心肌纤维化，而且还可以抑制Wnt/β-catenin信号通路的异常表达[63]。

4 小结与展望

在心肌梗死后心脏的病理性变化中，心肌纤维化经历着从适应性代偿到病理性失代偿的转变。不同的纤维化状态对心脏起着不同的调节作用，因此需要系统的研究心肌纤维化在梗死愈合中的功能转变。另外，心脏成纤维细胞在梗死后纤维化过程中起到了至关重要的作用，应充分了解心肌梗死后成纤维细胞激活所涉及的特定信号通路，以确定可能的治疗靶点。

因为成纤维细胞介导的心脏纤维化复杂的作用机制及其在不同阶段的不同作用，使得相关新药开发多数只停留在了实验室阶段。

中药及其复方含有多个有效成分，具有多靶点、多途径的作用特点，能从不同信号通路或某一信号通路的不同靶点共同干预心肌梗死后心肌纤维化进展可能是理解中医药治疗心肌纤维化的关键。

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（2019-12-03收稿 责任编辑：杨觉雄）