通心络胶囊对颅内动脉粥样硬化的临床观察

鞠军亮 孟令坡 董晓波 安俊岐

摘要 目的：觀察通心络胶囊治疗颅内动脉粥样硬化患者临床疗效及对患者疾病相关指标的影响。方法：选取2017年1月至2018年12月河北以岭医院收治的颅内动脉粥样硬化患者200例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组100例。2组患者均予以常规治疗，观察组再予以通心络胶囊治疗。比较2组患者治疗前、治疗后颅内动脉狭窄程度分级构成、脂代谢、凝血功能、颅内血流动力学、炎性反应递质水平。比较2组患者治疗期间心脑血管不良事件、药物不良反应率。结果：2组患者治疗后颅内动脉轻度狭率、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、收缩期峰值血流速度（Vs）、舒张期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）、脉动指数（PI）、阻力指数（SI）、S/D、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平改善幅度均较对照组高，且观察组心脑血管不良事件率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：通心络胶囊可有效减轻颅内动脉狭窄程度，且安全性高，可能与通心络胶囊对患者脂代谢、凝血功能、炎性反应的改善作用有关。

关键词 颅内动脉粥样硬化;通心络胶囊;脂代谢;凝血功能;炎性反应递质;动脉狭窄程度;心脑血管不良事件;临床疗效

Clinical Observation of Tongxinluo Capsule on Intracranial Atherosclerosis

JU Junliang，MENG Lingpo，DONG Xiaobo，AN Junqi

（Encephalopathy Department，Hebei Yiling Hospital，Shijiazhuang 050091，China）

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Tongxinluo Capsule in the treatment of patients with intracranial atherosclerosis and its influence on disease-related indexes of patients.Methods：A total of 200 patients with intracranial atherosclerosis admitted in Hebei Yiling Hospital from Jan.2017 to Nov.2018 were randomly divided into a control group and an observation group according to random number table，with 100 cases in each group.Both groups were given routine treatment，and the observation group was given Tongxinluo Capsule for the treatment.Before and after treatment，graded composition of intracranial artery stenosis，lipid metabolism，coagulation function，intracranial hemodynamics and levels of cytokines were compared between the 2 groups.The adverse events of cardiovascular and cerebrovascular diseases and rate of adverse drug reactions were compared between the 2 groups.Results：After treatment，the rate of slight stenosis of intracranial artery，TC，LDL，TG，HDL，PT，APTT，TT，FIB，Vs，Vd，VM，PI，SI，S/D，IL-6，TNF-α，hs CRP in the 2 groups were higher than those in the control group，and the rate of cardiovascular and cerebrovascular adverse events in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Tongxinluo Capsule can effectively reduce the degree of intracranial artery stenosis and has high safety，which may be related to the improvement of lipid metabolism，coagulation function and inflammatory state of Tongxinluo Capsule.

Keywords Intracranial atherosclerosis; Tongxinluo Capsule; Lipid metabolism; Coagulation function; Cytokines; Degree of arterial stenosis; Adverse cardiovascular and cerebrovascular events; Clinical efficacy

中图分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.025

动脉粥样硬化性病变是引起缺血性脑卒中的重要因素。目前临床研究表明，动脉粥样硬化性脑卒中是颈部和颅内大动脉的狭窄或闭塞性血管病变，进而减少颅内血流、产生栓子阻塞颅内动脉导致了脑梗死[1]。动脉粥样硬化性脑梗死是脑梗死中最常见的原因，占所有脑梗死70%左右[2]。脑梗死的病死率约为10%，致残率可达50%以上，生存者的复发率高达40%。随着我国综合国力及经济水平的发展，人民生活水平日益提高及丰富，高血压、高血脂、糖尿病等相继增多，三高是动脉粥样硬化的主要病因，也同时是心脑血管病的主要危险因素[3]。脑血管疾病已成为临床威胁人类健康和死亡的第二大原因。有着5千年悠久历史的中华民族，中医药在其发展过程中发挥着重要作用。通心络胶囊抗动脉粥样硬化斑块具有较好的临床疗效，一方面可以延缓、逆转颈动脉内膜中膜厚度，另一方面可以使血管斑块较明显的缩小甚或消退、稳定斑块，从而改善颈动脉粥样硬化患者的颅内颅外段的血流速度，降低血管阻力，增加脑流量，减少缺血性卒中的发生率。通心络胶囊是目前临床上广泛用于改善患者动脉粥样硬化斑块和血脂水平的常用中成药，且无明显不良反应，彰显出中药干预的优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月河北以岭医院收治的颅内动脉粥样硬化患者200例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组100例。对照组中男48例，女52例，年龄41～59岁，平均年龄（52±3.8）岁，病程2～6年，平均病程（3±0.5）年;观察组中男49例，女51例，年龄40～60岁，平均年龄（52±3.8）岁，平均年龄（55±5.1）岁，病程2.5～6.5年，平均病程（3±0.8）年。2组患者性别、年龄、病程等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该方案经医院伦理委员会审核批准实施（伦理审批号：2017LCSL-002）。

1.2 诊断标准

西医诊断参考《各类脑血管病诊断要点》确诊为颅内动脉粥样硬化，患者出现脑缺血相关临床症状如偏瘫、肢体麻木、眩晕、头痛、耳鸣等，经颅多普勒超声（TCD）明确动脉粥样硬化支数、严重程度。中医诊断参考《中风病诊断与疗效评定标准》对中风的诊断标准，即主症：半身不遂、神识昏蒙、言语謇涩或失语、偏瘫、口舌歪斜等，次症：头痛眩晕，瞳神异常，饮水呛咳，目偏不随瞬，共济失调等，舌暗淡，苔薄白，脉细沉[3-4]。

1.3 纳入标准

1）年龄40～60岁;2）符合西医及中医诊断标准;3）认知功能正常，能理解并配合医护人员各项指令，完成相关检查诊断;4）信任中医药并愿意接受中医药治疗;5）病史资料完整;6）了解参加本研究利弊，并愿意配合各项研究工作，具备尊医遵護的客观条件，签署了知情同意书。

1.4 排除标准

1）因脑肿瘤、脑外伤、血液病引起的脑卒中，或风湿性心脏病等引起脑栓塞者;2）妊娠或哺乳期女性;3）合并严重心、肝、肾、血液系统及恶性肿瘤等严重原发性疾病;5）急性短暂性脑缺血发作者;6）有多种药物过敏史及对本方案所用药物有过敏者;7）临床资料不符合本研究方案规定者;8）经方案责任人审核患者参加此次研究获益和风险弊大于利者。

1.5 脱落与剔除标准

1）因患者个体原因退出研究者;2）尊医遵护依从性差，无法判断疗效与本次治疗方案是否相关者;3）治疗过程中发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。

1.6 治疗方法

2组患者明确诊断及分组后，均予以常规调脂、抗血小板及其他对症治疗。常规治疗予口服阿司匹林肠溶片（沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051），100 mg/d和阿托伐他汀片（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258）治疗，20 mg/d。观察组在对照组治疗基础上，再予以通心络胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z19980015）治疗，3粒/次，3次/d。2组患者均连续治疗观察6个月。每3个月复查TCD、血常规、血脂、血糖、肝肾功能、血压等指标。

1.7 观察指标

比较2组患者治疗前、治疗后颅内动脉狭窄程度分级构成、脂代谢、凝血功能、颅内血流动力学、炎性反应递质水平。收集整理2组患者治疗期间出现的心脑血管不良事件、药物不良反应并行组间比较。

1.7.1 经颅多普勒超声（TCD）检查及颅内动脉窄程度分级 按照彩色超声经颅多普勒血流分析仪（徐州市联创医疗设备有限公司，型号：TCD-Ⅱ）检查规范对所有患者治疗前、后行双侧颅内动脉检查，收缩期峰值血流速度（Vs）、舒张期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）、脉动指数（PI）、阻力指数（SI）、S/D比值的变化。双侧数据的平均值为观察值。参照《中国脑血管超声临床应用指南（2016版）》结合本院临床数据制定颅内血管狭窄血流速度诊断标准（41～60岁年龄组），大脑中动脉，收缩期峰值流速值76～104.8 cm/s，舒张期末血流速度值36.9～55.7 cm/s。狭窄程度评分参照Samuels标准，轻度狭窄：狭窄率<50%，中度狭窄：狭窄率50%～69%，重度狭窄：狭窄率≥70%。若一个动脉段有多处狭窄，按狭窄最重处计算。

1.7.2 脂代谢指标检测 2组患者治疗前、后采集空腹静脉血离心取上层清液采用全自动生化分析仪（贝尔曼库尔特，型号：AU680）检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.7.3 凝血功能指标检测 2组患者治疗前、治疗后采集空腹静脉血离心取上层清液采用全自动血凝分析仪（深圳盛信康科技有限公司，型号：SK8800）检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）变化并比较。

1.7.4 细胞炎性反应递质检测 2组患者治疗前、治疗后采集空腹静脉血离心取上层清液，采用酶联免疫法（全自动微孔板ELISA分析仪，南京德铁实验设备有限公司，型号：HBS-1096C）检测血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

1.7.5 心脑血管不良事件 2组患者治疗期间，严密观察、收集患者发生的心脑血管不良事件，包括缺血性脑卒中、脑出血。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，行t检验，计数资料百分率表示，行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者颅内动脉狭窄程度分级构成比较   治疗后，2组患者颅内动脉轻度狭窄率明显上升，重度狭窄率明显下降，且观察组变化幅度高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者血脂水平比较 治疗后，2组患者TC、LDL-C均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组TG较治疗前下降、HDL-C较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组TG、HDL治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 2组患者凝血功能比较 2组患者PT、APTT、TT、较治疗前均升高，且观察组高于对照组，FIB较治疗前均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者颅内动脉血流指标比较 治疗后，2组患者Vs、Vd、Vm均较治疗前下降，且观察组低于对照组，PI、SI、S/D均较治疗前上升，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者血清细胞炎性反应递质比较 治疗后，2组患者血清IL-6、TNF-ɑ、hs-CRP水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 2组患者心脑血管不良事件率比较 观察组心脑血管不良事件率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组和对照组发生缺血性卒中差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

2.7 不良反应 治疗期间2组患者均未收集到严重药物不良反应。一般不良反应经对症处理后继续完成治疗。观察组有5例于治疗期间出现谷丙转氨酶升高，3例将阿托伐他汀钙片20 mg调整为瑞舒伐他汀钙片10 mg，2例口服护肝片，坚持服药治疗，未发现有其他不良影响。对照组有4例谷丙转氨酶升高，同观察组调整阿托伐他汀钙片剂量后缓解。

3 讨论

动脉硬化是一种大中動脉退行性、增生性、全身性疾病，直接结果是动脉弹性减低。动脉粥样硬化是其常见而最重要的一种。动脉粥样硬化的临床主要病因是代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、老年、吸烟、肥胖、遗传等，发病机制为血管内皮损伤、脂质积聚、纤维斑块形成等。动脉粥样硬化斑块按病理学分为4型：扁平斑、软斑、硬斑和溃疡斑。最早期表现是动脉壁内膜增厚，是最先累及部位，当斑块形成并突入管腔时，由于富含脂质或管壁应力的增大，斑块发生破裂，血小板被暴露的脂质和胶原激活，凝血系统启动，以上5方面相互作用形成血栓[4-5]。

动脉粥样硬化是脑血栓形成的最常见的病因。脑动脉粥样硬化是全身性动脉粥样硬化的局部表现，主要发生在管径大于500 μm的动脉，可见于颈内动脉和椎-基底动脉系统的任何部位，但以脑部的大动脉、中动脉的分叉处以及弯曲处多见。大约4/5的脑梗死发生于颈内动脉系统，发生于椎-基底动脉系统者仅占1/5。发生梗死的血管依次为颈内动脉的起始部和虹吸部、大脑中动脉起始部、大脑后动脉、大脑前动脉及椎-基底动脉中下段[6]。其发病机制：一为易损动脉内膜改变（如不稳定斑块、内膜溃疡、内膜增生等），动脉粥样硬化斑块脱落或所致血管狭窄（中度、重度狭窄，狭窄率在50%以上）基础上，血流动力学改变诱发栓子导致栓塞，其中不稳定斑块是缺血性卒中发生的主要危险因素[7-8]。其次为交界区梗死，是动脉粥样硬化所致中度、重度血管狭窄[9]。

经颅彩色多普勒超声技术（TCD）是经颞窗、枕窗、眶窗进行探查，可对颈动脉颅内段、椎动脉颅内段、基底动脉、大脑动脉进行彩色多普勒显象，并依据颅内血管直径、流速、频宽、流向异常或音频异常情况明确是否有脑血管疾病。TCD是一种无创伤性脑血管疾病的诊治方法[10]。TCD技术可分析脑血流动力学变化的因素，成为影像诊断的重要佐证。TCD检查指标[11]：1）血管直狭窄率;2）脑血流量;3）动脉粥样硬化;4）侧支循环。TCD主要用于临床头晕、头痛，脑梗死，脑动静脉畸形，脑动脉瘤等疾病的诊断[12-13]。

根据颅内动脉粥样硬化的临床表现和病理变化，其可归属于中医学“痰证”“瘀证”“脉痹”等证的范畴[14]。中医学认为高脂血症归于痰浊、瘀血之范畴，可形成络病，其中医治则是活血、化瘀和通络，而现代药理证实活血化瘀有降脂功效[15-16]。

通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕、赤芍和冰片等药物组成，属于中成药。该方以人参君药，补益心气，使气旺以推动血液运行;以水蛭、土鳖虫、全蝎、蜈蚣、蝉蜕5种虫药为臣药，活血化瘀、逐瘀通络，取其善走之性，引诸药通经透络，且可解痉;以赤芍、冰片为佐使药，活血散血、行瘀止痛、芳香走散，使壅塞通利，则经络通畅。诸药合用，相得益彰，共奏益气活血，通络止痛之效[17]。1）对内皮细胞具有保护与促进修复的作用，可明显改善血管内皮细胞功能[18];2）降低胆固醇和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平[19];3）降低血液黏稠度和纤维蛋白水平;4）抑制具有“炎性反应细胞”的特性血小板表达，抑制血小板聚集和释放[20]。

综上所述，通心络胶囊可有效减轻颅内动脉狭窄程度，且安全性高，可能与通心络胶囊对患者脂代谢、凝血功能、炎性反应的改善作用有关。

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（2019-07-20收稿 责任编辑：杨觉雄）