用于药物毒性评价的微流控器官芯片技术

丛烨 王佑平 韩夏荷 邓权峰 罗勇 张秀莉

摘要 微流控器官芯片技术的学术研究正在蓬勃发展，其在毒效学方面也又有了越來越多的应用。该技术能实时地、连续地进行指标测量，可实现药物毒性的动态评价。其次，该技术可将药物代谢过程与靶器官的损伤过程进行整合，实现药物代谢物的毒效评价。最后，器官芯片上如全部采用人源细胞，可有效避免因种属差异带来的假阳性/假阴性。正是由于上述优势，多种脏器的微流控器官芯片都曾用于药物的毒性评价研究，本文将重点介绍用于肝毒性、肾毒性、心脏毒性的器官芯片的进展。

关键词 器官芯片;药物毒性;药物代谢;肝毒性;肾毒性;心脏毒性

Organ-on-chip Technology for Drug Toxicity Evaluation

CONG Ye1，WANG Youping2，HAN Xiahe2，DENG Quanfeng2，LUO Yong1，ZHANG Xiuli2

（1 Dalian University of Technology，Dalian 116024，China; 2 College of Pharmaceutical Sciences，Soochow University，Suzhou 215123，China）

Abstract The academic research of organ-on-chip technology is developing vigorously.It also has more and more applications in toxicology.The technology can carry out real-time and continuous index measurement to dynamically evaluate the toxicity of drugs; secondly，the technology can integrate drugs metabolic process with the damage process of the target organ to realize the toxicity evaluation of drug metabolites.Finally，the organ-on-a-chip technology can all use human cells，effectively avoiding false positives/false negatives due to species differences.It is precisely because of the above advantages that microfluidic organ chips for various organs have been used in drug toxicity evaluation studies.This paper will focus on the progress of organ chips for liver toxicity，nephrotoxicity，and cardiotoxicity.

Keywords Organ-on-a-chip; Drug toxicity; Drug metabolism; Hepatotoxicity; Nephrotoxicity; Cardiotoxicity

中图分类号：R285;TP399文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.002

器官芯片属于微流控芯片的一种特殊亚型，而微流控芯片是研究微米、亚微米尺度流体控制技术的一个分支。最初，微流控芯片与微色谱法和毛细管电泳结合，被用于构建一个“μ-TAS”或“芯片上的实验室”模型，以取代传统的实验室分析方法[1]。之后，随着微流控芯片技术的广泛应用，人们开始将其应用于细胞生物学和细胞分析领域，并在技术上实现了芯片上的细胞培养、芯片上活体微环境的模拟和构建、单细胞分析芯片以及更进一步的“器官芯片”模型[2-3]。

器官芯片的目标是能够在体外模拟人体器官的功能。为了达到该目标，它将细胞微环境、细胞共培养和细胞间的相互作用等多种因素整合到了微流控芯片上。具体而言，器官芯片可以根据细胞类型准确地调整与其生长和功能相关的环境条件，流动的培养基可以控制营养物质的供应，从细胞周围去除积累的细胞废物或次生代谢产物。此外，它还能调节氧合水平，提供剪应力，保证细胞层的屏障完整性，并能控制细胞在体外的迁移[4]。在器官芯片上，人们可以利用细胞重现许多传统体外模型难以实现的功能。例如，重建组织屏障功能，培养实质组织，整合多种器官功能[5]。在过去的十年中，关于在芯片上构建有机系统的学术研究不断推陈出新，研究人员实现了许多器官芯片技术的进一步发展。

器官芯片技术与类器官技术各有侧重点，器官芯片技术强调微尺度对细胞微环境的调控，类器官技术强调干细胞的分化和自组装[6]。近些年越来越多的研究将两者的优势结合在一起，即在微通道中，利用各种方法，对干细胞的微环境进行持续的调控，帮助其分化和自主装成具有特异质性细胞的类组织。2019年，Dongeun Huh对该主题的最新应用进展进行了综述，发表在Science上[7]。

药物毒性评价是新药研发的重要组成部分。药物毒性评价的难点是在只有人源细胞和整体动物2个主要“工具”的情况下，评价候选药物对人体器官可能造成的伤害程度。动物模型具有整体性，但与人体具有种属差异[8]，人源细胞没有了该差异性，但整体性不强。而器官芯片技术刚好可以填补中间的空缺，它既可以保证人源性的细胞，又能表现出多种细胞相互作用后的毒效结果，即器官层面的毒效作用，而且还是在少量测试样品的基础上。上述特性正是中药毒效评价亟需的。当前的中药毒效研究，多集中于化合物-细胞，和提取物（组分）-动物这2个层面，中间的多化合物——器官层面的研究因为样品和评价方法的缺乏，鲜少有人研究。而器官芯片技术刚好具有样品需求量小和器官表观功能的特性，未来在中药毒效评价中将大有可为。

为了研究候选药物对人体不同器官的毒性作用，科学家利用多种生物组织工程技术，构建了许多器官芯片，例如肝脏[9]、肾脏[10]、心脏[11]、神经[12]和多器官芯片[13]。在这篇综述中，我们将重点介绍用于肝毒性、肾毒性、心脏毒性的器官芯片的进展。

1 用于药物肝毒性评价的肝芯片

1.1 肝脏及药物肝毒性 肝脏是人体内最大的内脏，以代谢功能为主，并在身体里面起着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质的合成等作用，也是外源性物质与内源性物质发生生物转化、解毒的主要场所，是药物毒性重要的靶器官。药物肝损伤（Drug-induced Liver Injury，DILI）是急性、慢性肝病的重要致因，也是新药研发失败的主要原因。因此，进行药物的肝毒性测试是药物研发中的关键步骤。

1.2 用于药物毒性检测的肝芯片 目前常用于安全性评价的模型是在体模型和体外模型，在体模型主要为动物实验，它一直以来是毒性研究的金标准，但是实验周期长、耗费财力、而且存在伦理、动物福利等问题，与人类的种属差异不容忽视[14];而体外评价模型常使用永生化细胞系和原代分离的肝细胞，有限的通量，活力丧失快以及肝脏特异性功能和基因表达的降低是这些模型的常见缺点[15]。因此，建立既能保留体内细胞微环境的物质结构基础、模拟体内肝脏组织各项功能、实现长期重复给药，在进行药物安全性评价时又能达到高效、准确、直观、可控的体外肝毒评价体系是目前药物肝毒性研究的热衷方向。Bhise等[16]开发了一种用于长期培养人HepG2细胞或C3A细胞的肝芯片，采用光交联明胶甲基丙烯酰基水凝胶包裹HepG2细胞或C3A细胞制成球体，再用生物打印机将这种球状体排布于微流控芯片上，通过检测特异性标志物的变化评估肝毒性。在该平台中，球体在培养的30天内仍保持其活性，且证明了其应用于药物毒性分析的可能性。Zuchowska等[17]基于微流控系统中长期3D球形的培养，用HepG2细胞检测抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的肝毒性，并发现随着球体直径的增大，HepG2细胞对2个受试浓度的5-FU耐药性降低。为建立有利于维持肝细胞功能、更加贴近体内的微环境，实现实质细胞与非实质细胞（星状细胞、肝窦内皮细胞、枯否细胞）之间的共培养对于实现细胞间联系以及信号分子的传递，增强肝细胞功能及肝的仿生性尤为重要。Kostadinova等[18]建立了一个允许肝细胞与非实质细胞包括枯否细胞、星状细胞、肝窦内皮细胞以及胆管内皮细胞进行三维培养的尼龙支架，能够长时间维持肝脏的特异性功能，并形成胆小管样结构，对炎性反应刺激作出反应。Ma等[19]开发了一种模拟肝小叶样结构的微流体装置，实验发现肝细胞（HepG2）与非实质细胞（HAECs）的共培养形成了肝索状结构及肝窦结构，成功构建了具有仿生形态结构的三维肝小叶样微组织，维持肝细胞和非实质细胞共培养能力使该系统成为毒性测试的替代方案。由此证明，在肝芯片中实现立体培养与共培养相结合一定程度上更加接近复杂的人体肝脏系统，不仅实现更长时间培养，保持良好的肝功能，更是接近于复杂的机体对药物毒性的反应，是未来药物毒性评价体外检测的发展趋势。Jang等[20]构建了特定种类（人、狗、大鼠）的双细胞和四细胞培养的肝芯片，用于药物的肝毒性测试以及确定作用机制和鉴定生物标志物等，不仅检测DILI的不同表型，包括肝细胞损伤、胆汁淤积、枯否细胞耗竭、脂肪变性以及星状细胞的激活可引起肝纤维化;还模拟测定人类与动物在药物肝毒性测试时的相关性。见图1A。

为增强肝细胞体外培养的仿生性，模拟体内微环境，器官芯片还与灌注培养技术相结合，模拟体内血液或其他流体对细胞的剪切力作用。Deng等[21]构建了由4种细胞系组成的肝窦芯片装置，并使用蠕动泵驱动灌流，细胞组成、比例和空间排列与体内肝窦的生理性特征相似，并增强了HepG2细胞肝毒性药物测试的敏感性，也实现了药物间相互作用研究。除蠕动泵灌流外，重力驱动，纸基虹吸法以及CO2气体驱动的灌流方式也与器官芯片有效结合。Yu等[22]构建了一种PIC芯片，脱离传统芯片需要

在培养箱中培养的方法，自身集成气泡与温度处理装置，此外通过CO2压力驱动培养基流量并实现PH控制，14 d维持肝细胞特异性功能处于较好的水平，并能实现对乙酰氨基酚和双氯芬酸进行急性和慢性重复剂量的药物毒性测试。见图1B。Jang等[23]在3D灌注芯片中加入相位引导器，实现没有泵驱动的条件下进行灌流。近年来，对灌注培养技术的创新不仅更贴近体内微环境，也使芯片培养装置简单化，更适用于药物毒性测试。肝损伤的发生和发展是一个动态过程，仅使用終点测量无法正确表征。对此，肝芯片通过与其他生物传感器相结合，无论有无流量，均可实现对许多细胞参数的实时监测。例如荧光生物传感器的结合和活细胞3D成像允许在整个研究中直接评估细胞形态和行为，此外，与生物反应器耦合的电化学传感器提供了关于细胞或特定细胞器的功能状态的更多信息，并且可以提供对氧摄取的实时监测。Bavli D等[24]提出了一种跟踪线粒体功能障碍动态，实时模拟肝损伤的肝脏芯片装置，使用组织嵌入的磷光微探针的双频相位调制实时监测线粒体呼吸状况，通过计算机控制的微流体开关允许连续电化学测量葡萄糖和乳糖，提供从氧化磷酸化到无氧糖酵解的微小转变的实时分析，以此来表明线粒体应激受损状况。除此之外，一些肝芯片还开发了高通量快速监测系统，以便快速评价药物的药效和毒性，Riahi等[25]研制了一种用于细胞分泌生物标志物在线检测的微流珠电化学免疫传感器，实现对肝芯片中细胞分泌的生物标记物进行在线监测，以此为药物肝毒性的长期体外评估和实时监测提供了一个新的平台。

微流控芯片其小型化和流通式操作大大减少了样品消耗，同时显著提高了检测的可靠性、分辨率和灵敏度。Kwon等[26]设计了一种基于药物代谢毒性机制可用于高通量筛选的Teamchip，可以预测潜在的新陈代谢诱导的药物和候选药物的肝毒性。可用于高通量筛选的肝芯片不仅简化数据收集难度，也降低了研究成本。除此之外，3D生物打印技术与器官芯片的联用也是研究的热门方向，Massa等[27]通过集成水凝胶支架、3D生物打印和微流控技术，设计了一种带血管层的3D肝脏结构，实验证明该平台能有效的模拟肝血管层，利于观察和预测微循环水平的药物肝毒性机制。除此之外，Nguyen等[28]将患者来源的肝原代细胞与3D生物打印技术相结合，可有效地模拟DILI。使用3D生物打印技术实现肝芯片或肝脏组织的快速高通量生产会大大降低生产成本，并降低操作难度。用于药物毒性测试的肝芯片是开发肝毒性预测体外模型的重大进展，当然未来仍面临着诸多挑战。由干细胞培育形成类器官一直是近来的研究热点，将类器官培育与器官芯片相结合能更好的对类器官及其生长微环境控制，加强组织间及多器官间的相互作用，其研究仍在进行中。通常3D肝脏模型局限于仅反映肝脏内的毒性反应，肝脏与循环中其他器官或细胞的体内相互作用缺失，对于相互作用所导致的肝毒性无法进行预测，还需适合长期培养的多器官芯片对此类药物进行毒性测试。

1.3 小结 药物性肝损伤（DILI）是在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。近年来我国药物性肝损伤的发生率普遍高于西方国家，其中保健品及中药占26.81%[29]。仿生微流控器官芯片是基于组织工程、生物材料和微流体力学前沿技术发展起来的一个新兴领域，它具有方便、灵敏、快速、高通量等优点，在药效和毒性评价中具有重要的应用前景。利用肝芯片对中药进行慢性毒性检测以获取肝损伤时药物的最大剂量及作用机制，为后续临床用药提供更加准确的服务。随着研究工作的不断进展，仿生微流控器官芯片技术将越来越趋向成熟，有可能作为动物实验体外替代模型，在化合物药效和毒理评价中得到实际应用。

2 用于药物肾毒性评价的肾芯片

2.1 肾脏及药物肾毒性 药物肾毒性（Drug-induced Nephrotoxicity，DIN）是一类较严重的药物毒性，在临床环境中，药物肾毒性约占严重药物不良反应的25%。目前，动物和二维细胞模型是检测DIN的常用工具。由于动物和人类间的物种种属差异，使用动物模型得到的肾毒性预测结果参考性有限。而二维细胞模型往往许多生物标志物的表达水平较低。近年来，肾芯片模型由于高仿生性逐渐被用于测试药物肾毒性，肾芯片模型可以实现多种细胞的共培养、体内微环境模拟和体外生物标志物分析。此类模型具有作为DIN筛选新型标准的潜力。

2.2 用于药物毒性检测的肾芯片 肾芯片的一种常见类型是夹膜结构，聚二甲基硅氧烷（PDMS）层和微流控通道之间放置细胞外基质包被的多孔膜，并在该多孔膜上进行肾细胞的培养[30-32]。LeClerc的小组建立了一种微流控肾芯片来研究丙烯醛和异环磷酰胺的肾毒性[31]。Van der Meer的团队在肾芯片平台上集成了TEER（跨膜电阻）测量，以评估人肾上皮细胞和狗肾小管细胞等相关细胞的细胞屏障功能[33]。Jang组在人近端小管芯片上检测了顺铂毒性和P-糖蛋白（P-GP）外排转运体活性。与传统的细胞模型比较，在肾芯片模型上得到的结果与体内实验结果具有更好的相关性，这也是在器官芯片平台上使用人原发性肾小管细胞进行肾毒性研究的首次报道[30]。见图2A。Kim等[34]利用Madin-Darby犬肾（MDC K）细胞在纤维涂层多孔膜上构建了夹膜结构的PDMS芯片，并利用该模型研究了庆大霉素肾毒性动力学。检测了KIM-1，细胞活死，ZO-1表达等指标，结果表明，高浓度暴露于庆大霉素会破坏MDCK细胞间的紧密连接，降低细胞活力，增加膜透性，证明了该肾芯片对药物肾毒性研究的潜力。

Sakolish组使用永生细胞系模拟了肾小球和近端小管的功能[35]。除了为HK-2细胞提供剪切压力培养环境外，该平台还包含一个培养有HUVECs的肾小球过滤器，以在设备内提供更加仿生的原尿。在此基础上，该小组评估了顺铂和环孢素的DIN，结果表明，在这种微流控装置中培养的HK-2细胞更敏感。流体剪应力的存在可促进近端肾小管上皮细胞（PTECs）保留更成熟的表型，并发展形成肾小球芯片模型。Weber和他的团队将单通道微生理系统（MPS）和PTECs结合，在体外重建了人近端小管的生理功能，并利用该平台评价了多黏菌素的肾毒性。当PTECs暴露于多黏菌素B时，包括KIM-1和一组与损伤相关的miRNAs在内的损伤信号表达明显增加。该平台可以对新化合物进行安全检测，并定义分子的不同毒理学途径反应[36]。

原代大鼠肾细胞也常被用于目前的肾脏芯片模型。Wang组利用鼠原代肾细胞构建了一个肾小球芯片，在器官水平上重建了部分肾功能，以模拟高糖环境下肾小球的刺激。该装置由平行通道组成，其中原代肾小球微组织包括肾小球内皮细胞，三维基底膜和足细胞。这些组织与液体流动结合，模拟肾小球滤过屏障（GFB）的功能[37]。Li等[38]在微流控芯片上培养原代大鼠肾小球内皮细胞（GECs）模拟肾屏障的选择通透性，然后通过检测ZO-1蛋白的表达来研究镉诱导的肾毒性。Qu等[39]构建了一個模拟肾单位的微流控平台，该装置包含肾小球、鲍曼式囊、近端肾小管和毛细管。见图2B。将顺铂和阿霉素加入含有牛血清白蛋白、E-cadherin和血管内皮生长因子（VEGF）的“肾血流”中，并通过荧光成像记录多种原代肾细胞的损伤。结果表明，该装置内置的复杂微环境使肾脏细胞对药物肾毒性更加敏感，为药物诱导的肾毒性检测提供了新的见解。

2.3 小结 肾芯片模型在肾毒性试验中显示出一系列优势。例如，流体剪切应力的存在使细胞对药物更加敏感，原代细胞的使用使体外肾毒性试验与体内结果在生理上更加相关。尽管如此，在肾芯片平台上的高通量筛选尚未实现。此外，药物代谢产物引起的肾毒性很难通过肾芯片模型直接研究。肾芯片与其他器官芯片，特别是与肝芯片的联用是深入研究新药候选化合物肾毒性的理想方法。同时，这种检测方法还迫切需要系统地结合体外，体内和临床检查，确定合适的生物标志物，可以有效和安全地检测和治疗，以得到诊断和监测肾脏损伤和恢复的可靠结果。

3 用于药物心脏毒性评价的心脏芯片

3.1 心脏及药物心脏毒性 “心脏毒性”是指药物对心脏组织造成的直接损害和药物对血流动力学的影响造成的间接损害，如引起心脏血栓形成[40]。“心脏毒性”最初是在1946年提出的，目的是描述局部麻醉剂、水银利尿剂和洋地黄对心脏的毒性作用。在20世纪70年代后期，它被用来描述由蒽环类，阿霉素和5-氟尿嘧啶引起的心脏并发症[41]。

心脏毒性是药物临床试验失败和退出市场的主要原因之一，因此药物心脏毒性的临床前筛选是至关重要的。目前，二维细胞培养模型和动物模型占据药物心脏毒性评估的主导地位;然而，二维细胞模型不能重现体内心脏组织的复杂结构和微环境，动物模型在离子通道、生物途径和药代动力学方面与人类差异很大，它们还不能完全再现人体生理功能。在许多情况下，传统模型不能准确预测药物对人体是否存在心脏毒性。其他心脏毒性筛查技术，如如膜片钳，往往涉及劳动密集型和侵入性的细胞操作[42]。综上所述，有必要建立一个仿生性良好、更准确、简单的体外模型用于心脏毒性的测试。

3.2 用于药物毒性检测的心脏芯片 电刺激可促进心肌细胞的体外成熟。采用电刺激的心脏芯片技术已逐渐成熟。杨建民等[43]首次报道了实现心肌细胞各向异性的微流控装置。见图3A。Qian等[44]构建了一个由用于电位场指示的微电极阵列（MEA）和用于转换的交错电极阵列组成一个心脏芯片模型。该平台利用人诱导多能干细胞（hiPSC-CMs）衍生的心肌细胞（CMs）作为细胞材料，分别测量了心肌细胞在生理条件和药物刺激下的电生理和收缩力。微电极（主要是MEA）的电刺激显著增强了心脏细胞的结构和排列。利用这一心脏芯片模型测试了一种用于治疗低血压和心力衰的临床药物去甲肾上腺素的作用。Maoz等[45]建立了一种集成MEA和电极的微流控装置，通过TEER验证了组织屏障功能，有助于了解心脏药效学。该装置由MEA、PDMS层、聚乙烯（PET）薄膜、顶部芯片通道和TEER电极组成。在PET膜上覆盖一层HUVEC，在MEA表面培养HIPSC-CM。该装置可用于监测炎性反应和肾上腺素药物对心功能的影响。Caluori等[46]在心脏芯片上集成了一种机电细胞生物传感器，可以同时检测心脏兴奋-收缩耦合。他们使用该系统测试药物刺激下细胞的反应，结果表明该系统对钙通道药物异丙肾上腺素和维拉帕米产生剂量依赖性反应，证明该装置在药物筛选和药物心脏毒性测试中具有应用潜力。Ville等[47]构建了基于人多能干细胞源性心肌细胞的微电极阵列芯片和多级阵列。该方法能够构建类似于天然心肌的分层心脏组织，并测量电生理数据。该系统通过测量hiPSC-CMs在存在心脏毒性前药（Terfenadine）及其非心脏毒性代谢物（Fexofenadine）的情况下的药物反应，证明hiPSC-CMs具有用于药物心脏毒性筛查的潜力。

除了电刺激外，目前还有许多心脏芯片试图在体外模拟心肌的环状单轴应变。Marsano等[48]开发了一种具有心包积水的心脏芯片，通过传导机械刺激促进心肌细胞成熟，改善电刺激起搏性能，并对心脏组织起搏进行分析。Parker小组采用肌肉薄膜技术（MTF）构建了心脏芯片，进一步提高了MTF的吞吐量。该装置反映了β肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素对新生大鼠心室CMS收缩能力的影响[49]。在此基础上，Parker小组组装了柔性薄膜传感器，并开发了一种高通量微流控装置，可以同时读取24个心肌组织的收缩应力和搏动速率。

最近，科学家提出了一种Biowire平台，其中心肌细胞嵌入在水凝胶中，心脏组织悬浮在两根聚合物丝上的PDMS微井中，模拟心脏中肌肉纤维的生长。当心肌细胞收缩时，对纤维丝产生一个可测量的偏转，转化为心脏的搏动信号[50]。在最新的研究，赵等人第一次使用可生物降解的、弹性可紫外聚合的POMaC聚合物材料，为细胞生长创造一个二维网格，称为Biowire II平台。该平台模拟了不同心房和心室的异极心脏组织，可同时定量力和钙离子瞬变[51]。

虽然绝大多数的心脏芯片设备都用于模仿心肌，但近年来已经报道了结合心脏和其他器官组织的心血管模型和系统的研究。Ellis等[52]开发了一种通过空间控制CMs和内皮细胞的共培养的微流控装置，以模拟人心肌及其周围的微血管。Kamei等[53]报道了一种基于软光刻法的微流控装置，使用集成的气动阀门和泵来产生精确的流体流动来模拟癌症药物的不良反应。该平台能够模拟血液循环系统并连接各种组织细胞，实现在不同腔室中共培养人健康心脏细胞（HCMs）和肝癌细胞（HepG2）。见图3B。该装置评估了阿霉素对心脏细胞的不良反应，这是由HepG2细胞通过循环向心脏细胞输送有毒代谢物引起的。

3.3 小结 药物引起的心脏毒性是药物开发中的一个关键问题。目前的体外方法在预测、判断和治疗心脏毒性方面缺乏准确性。微流控技术的发展使心脏芯片成为一种新型的体外工具，但仍有几个核心问题需要解决，如由于芯片厚度过高，难以实现精确的实时成像[54]。目前的研究重点是通过集成高效液相色谱法、质谱法和电泳[55]等片上分析技术来解决这些问题。除此之外，心脏芯片的另一个挑战是将不同类型的细胞整合到单个组织中，以更好地模拟体内环境。然而，由于体内环境的复杂性和组织稳定性所需的长期体外培养，这可能是一个高成本且具有挑战性的过程。心脏芯片可以集成传感设备、多细胞共培养和三维组织形成，是一项发展迅速，潜力巨大的新技术，有望成为评价药物心脏毒性的新型临床前药物筛选工具。

4 用于药物毒性评价的生物标志物

器官芯片用于药物毒性评价的优势之一是可以在不同时期、对不同生物标志物进行定量测定，因此生物标志物的选择是器官芯片研究的重要内容。生物标志物既要兼顾检测限，又要考虑其生理功能。本文特意总结了各种体外评价方法中曾用到的肝毒性、肾毒性、心脏毒性生物标志物。见表1。它们中只有少部分已用于器官芯片的毒性评价中。我们正在进行将它们组合后的器官芯片毒性评价工作，期望能为毒性评价带来更多有用的信息。

5 總结与展望

在临床前药物开发中，利用人体细胞预测候选化合物的毒性以提高临床试验的成功率是几乎所有主要制药公司都在探索的课题。器官芯片可以在体外为细胞，组织或器官提供良好的生存环境，增强其功能和对药物刺激的敏感性，这在药物毒性中非常重要。美国食品和药品管理局（FDA）和其他国家的药物监管机构已经开始关注器官芯片技术，该技术有可能在食品/药品的临床前测试中取代动物模型。目前器官芯片在材料、细胞来源、通量和仿生性等方面仍面临着一些挑战，特别是与临床数据进行有效的转换，是器官芯片在毒性评价领域的“卡脖子”问题。但随着多器官联用和干细胞诱导等技术的发展，上述问题有望被攻克，从而使得器官芯片技术形成一种新的药物毒性评价标准。

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（2020-11-19收稿 責任编辑：王明）