98例早期乳腺癌非前哨淋巴结转移的影响因素分析

吴松龄，张美泽，刘佳慧，詹巧惠

厦门医学院附属第二医院乳腺外科，福建厦门 361021

前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是原发肿瘤引流区域淋巴结中的一组特殊淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一组淋巴结。超过90%乳腺癌患者的SLN 位于腋下淋巴结群，特别是肿瘤位置处于乳房外侧象限的患者。20 世纪90年代，随着乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技术的广泛开展，对SLN 阴性患者可免行腋窝淋巴结的清扫（axillary lymph node dissection，ALND）［1］，即替代腋窝淋巴结清扫术已为广大医师所认同，并被列入最新版中国抗癌协会乳腺癌临床诊疗规范中。但在长期临床工作中发现，部分SLN 阳性患者进一步的腋窝手术中并没有找到前哨以外的转移病灶，而数据表明这样的比例髙达一半［2］。美国外科学会肿瘤小组ACOSOGZ2011 随机试验结果显示，仅有1～2 枚阳性SLN 的患者，配合其他辅助治疗手段，可不需要进一步行腋窝手术［3］。因此，本研究的目的是回顾性分析在SLN 阳性的乳腺癌中，研究非前哨淋巴结（nonsentinel lymph node，NSLN）转移的相关高危因素，筛选出NSLN 转移风险较低的患者，使其免于ALND，避免过度治疗。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2015年3月—2018年12月就诊于厦门医学院附属第二医院成功行SLNB，且SLN病理结果为阳性，随即又行ALND 的98例乳腺癌患者的临床病理资料。纳入标准：（1）符合Z2011 试验纳入标准的cT1-2N0浸润性导管乳腺癌；（2）行SLNB 并成功检出SLN，且继续行ALND；（3）术前未行新辅助放化疗；（4）病理资料完整。双侧乳腺癌、行新辅助化疗的患者排除在外。

1.2 SLNB方法

患者全麻后，将示踪剂（亚甲蓝注射液2 mL 联合纳米碳混悬注射液1 mL）注射于患侧乳腺乳晕区皮下、肿物周围皮下组织或原发肿瘤残腔附近组织中。局部按摩10～15 min。自原发肿瘤部位外缘做弧形切口，潜行游离皮瓣，分离脂肪、结缔组织，寻找蓝染的淋巴管后，追踪至蓝染淋巴结，标记为SLN，取出后行术中冰冻，若诊断为阳性，则一期行ALND；若术中冰冻切片诊断为SLN 阴性，所有组织送病理检查，石蜡切片病理发现转移则二期行ALND。

1.3 淋巴结状态评估

SLN 阳性定义为术中冰冻切片阳性，或石蜡切片常规HE 染色，病理诊断为阳性。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版乳腺癌分期标准，SLN转移灶大小包括孤立肿瘤细胞群（ITCs，转移灶≤0.2 mm）、微转移（转移灶＞0.2 mm 且≤2 mm）和宏转移（转移灶＞2 mm）。

1.4 受体状态

根据免疫组化（immuno histochemistry，IHC）或荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）检测方法确定雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及HER2 状态。ER 和PR+即视为阳性；HER2+++才视为阳性。如果患者HER2 为++，则再行荧光原位杂交技术检测，结果为有扩增则同样视为阳性。Ki-67指数小于14%被认为是负数。

1.5 临床病理特征

本研究纳入分析NSLN 转移的因素包括患者的年龄、体质量指数（BMI）、绝经状态、肿瘤位置、原发肿瘤直径、SLN 阳性数目、受体状态、组织学分级、Ki-67 指数、脉管浸润情况等信息。

1.6 统计学分析

数据应用SPSS 22.0 统计软件分析。对两组间临床病理资料采用χ2检验或Fisher 精确概率法进行单因素分析。在单因素分析中有意义因素纳入logistic 回归进行多因素分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

患者性别均为女性，中位年龄47（33～78）岁，平均年龄（51.3±4.7）岁，98例SLN 病理结果为阳性的乳腺癌患者中，NSLN 阳性33例，NSLN 阴性65例。有89例患者为SLN 宏转移，其中42例发生NSLN 转移，有7例患者为SLN 微转移，其中4例发生NSLN转移，有2例患者为SLN 孤立肿瘤细胞群，未发现NSLN转移。

2.2 NSLN转移的单因素分析

本研究收集98例SLN 阳性乳腺癌患者的年龄、BMI、绝经状态、肿瘤位置、原发肿瘤直径、SLN 阳性数目、受体状态、组织学分级、Ki-67 指数、脉管浸润情况进行单因素分析。结果显示：组织学分级（P=0.021）、SLN 阳性个数≥3（P=0.013）、和脉管浸润（P=0.000）是NSLN 转移的危险因素。年龄（P=0.631）、BMI（P=0.698）、绝经状态（P=0.302）、肿瘤位置（P=0.593）、原发肿瘤直径（P=0.258）、受体状态（P=0.258）、Ki-67 指数（P=0.131）与NSLN 转移无关，见表1。

表1 早期乳腺癌NSLN转移相关危险因素的单因素分析Tab.1 The univariate analysis of risk factors related to NSLN metastasis in early breast cancer

2.3 影响乳腺癌患者NSLN 转移的多因素logistic回归分析

以NSLN 有无转移作为因变量，将上述单因素分析有统计学意义的组织学分级、SLN 阳性个数和脉管浸润3 种因素作为自变量纳入logistic 回归模型，结果显示脉管浸润情况（OR=1.95，95%CI2.33～4.58，P=0.001）对NSLN 病理结果有影响，差异有统计学意义（P＜0.05），是预测NSLN 转移的独立危险因素。

3 讨论

SLN 是原发肿瘤转移所累及的第一站淋巴结，自20 世纪90年代开展SLNB 以来，大量临床研究表明，其在评估乳腺癌患者腋窝淋巴结状态方面，具有安全性、有效性与准确性［4］。对于SLN 阴性的早期患者无需实施ALND，当SLN 活检阳性时，需要进一步行ALND。但大量数据提示，大约40%～70%的SLN 阳性乳腺癌患者腋窝NSLN 未发现转移［5］，对这部分患者来说，仅切除前哨淋巴结即可达到治疗作用，进一步行ALND 不起任何治疗作用，反而增加腋窝淋巴结清扫术并发症发生风险。本研究中98例SLN 活检阳性患者中66.3%（65/98）的患者腋窝NSLN 未发现转移，提示这部分患者无需进一步行ALND。其中SLN 1～2 枚阳性的患者中，NSLN 阳性者仅占28.0%（21/75）。

脉管浸润是肿瘤的血管浸润及淋巴管浸润，癌细胞通过淋巴管或血管最终转移至区域淋巴结和远处器官。有研究显示，脉管浸润是NSLN 转移的独立预测因素［6-7］。这与我们的研究一致，脉管浸润使发生NSLN 转移的风险明显增加（OR=1.95，95%CI2.33～4.58，P=0.001），是NSLN 的独立预测因素。脉管浸润患者NSLN 转移的风险是脉管浸润阴性患者的数倍。因此有脉管浸润时，应慎重保留腋窝淋巴组织。

SLN 阳性个数在MSKCC、Turkish 等列线图模型中均为独立危险因素［8-9］。在MSKCC 列线图中，NSLN 转移风险随着SLN 阳性个数的增加而增大［8］。本研究单因素分析结果显示：SLN 阳性个数1～2 或≥3 患者中，NSLN 转移的患者分别为26.6%、63.2%，与Tan等［10］的报道一致。

组织学分级与乳腺癌的生物学特征密切相关，一般认为随着癌细胞分化程度由高、中、低、未排列，其恶性程度逐渐增高。乳腺癌Nootingham 联合组织学分级（NCHG）根据腺管形成、细胞核的多形性及核分裂计数三方面来综合评估。本研究单因素分析结果显示：组织学分级（P=0.021）提示与NSLN 转移相关，与王文彦等［11］的研究符合。

众所周知，SLN 阳性大小对NSLN 转移有重要意义，SLN 转移为ITCs 中只有一小部分患者发生NSLN 转移的研究表明，SLN 为微转移时，即使接受ALND 的患者在总生存时间（OS）方面也没有任何显著优势［12］。本研究中，并未发现SLN 转移大小和NSLN之间的关系。

本研究分析结果显示，HER2 表达的乳腺癌患者NSLN 转移风险并未增加。类似地，Gur等［13］的研究也同样证实HER2 的表达阳性患者NSLN 转移的可能性并未显著增加。另外，尽管有研究表明Ki-67对乳腺癌预后及化疗敏感性评估具有重要临床意义［14］，但从本研究结果看，Ki-67 显然尚不是NSLN转移的独立危险因素，这与大量研究并未发现NSLN 转移与Ki-67 相关的观点一致［15］。这可能与Ki-67仅针对乳腺癌的部分亚型患者有关。

基于以上结果我们可以发现，脉管是否浸润预测乳腺癌NSLN 转移的危险因素。然而有众多因素都会对乳腺癌NSLN 转移产生影响，依然需要更为广泛的基础性与临床性研究，以期能够以我国乳腺癌患者的临床病理表现为基础构建出相应预测模型，为乳腺癌患者的治疗提供更合理的个体化治疗方案。