近20年国内外急性胰腺炎酒精病因构成比变化特征的Meta分析

刘敏 刘立新

1山西医科大学第一医院消化科，太原 030001；2山西医科大学第一医院消化科 科研实验中心，太原 030001

【提要】 检索并筛选出1999年至2018年间国内外公开发表的有关AP病因分析的54篇文献、42 777例患者，分析AP酒精病因构成比变化特征。结果显示，近20年我国AP酒精病因构成比为10.9%(95% CI8.9%～12.8%)，显著低于国外的30.2%(95%CI27.2%～33.4%)；我国AP酒精病因构成比从前10年的9.4%(95%CI7.2%～11.7%)显著上升到后10年的12.8%(95%CI9.3%～16.3%)，差异均有统计学意义(P值均<0.001)。

AP是临床上常见的急腹症，其发病率在全球范围内有所不同，但总体呈上升趋势[1-2]。其中SAP常合并多脏器功能衰竭，病情进展快，病死率可达30%～50%[3]。AP的常见病因国内外有所不同，胆源性和过量饮酒占西方国家AP病因的70%～80%[4]。而我国，胆源性是AP最常见的原因。近年来随着经济发展、人们生活水平的提高及生活方式的改变，酒精已逐渐成为我国AP另一重要病因。目前已有许多AP病因分析的相关研究，但国内大多是小样本数据的地方性调查，不能代表我国大部分地区的病因特点；国外研究的样本量参差不齐，且国内外在经济状况、文化程度、生活方式及饮酒模式等多方面存在差异。本研究收集近20年国内外AP病因分析的相关文献，采用Meta分析方法探讨近20年国内外AP酒精病因构成比的差异，并总结我国前后10年的变化趋势，为AP的预防提供依据。

一、资料与方法

1．检索策略：以“急性胰腺炎”、“病因”、“酒精”、“饮酒”、“acute pancreatitis”、“etiology”、“alcohol”、“drinking”等为中英文检索词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、万方及维普数据库1999年至2018年间公开发表的有关AP病因分析的中英文文献。

2．纳入和排除标准：纳入标准包括(1)研究对象为确诊AP的患者；(2)1999年至2018年间公开发表的论文全文；(3)文献能提供或可计算出AP酒精病因构成比数据；(4)中英文文献。排除标准包括(1)无法获取全文或数据不完整的研究；(2)仅针对老年人、小儿等单一群体进行AP病因分析的研究；(3)资料雷同的研究；(4)综述、讲座、会议记录等。

3．文献筛选及数据提取：由2名研究人员独立阅读、摘要和全文进行初筛，严格按纳入、排除标准对检索结果进行二次筛选，如出现异议时相互讨论达成一致，或通过第3人协商解决。记录排除的研究及其原因。整理文献并进行质量评价，最后进行数据提取，内容包括第一作者、文献发表年份、研究时间、研究地区、AP病例数及酒精性AP病例数。

4．统计学处理：应用Stata12.0软件进行统计学处理。采用I2和Q检验评估各项研究间的异质性，若P>0.05或I2≤50%表明文献间为同质性，采用固定效应模型；若P≤0.05或I2>50%表明文献间为异质性，采用随机效应模型。发表偏倚采用Egger检验进行分析，若P>0.05可认为无明显发表偏倚。所得构成比的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1．纳入文献特征：共检索到1 937篇相关中英文文献，经过逐层筛选最终纳入54篇文献共42 777例AP患者[5-58]。国内文献26篇共16 786例，涉及国内大多数省市，其中1999年至2008年16篇，2009年至2018年11篇。国外文献28篇共25 991例，研究地区包括欧洲、北美洲、亚洲等多个国家和地区，以欧洲为主。

2．Meta分析结果：近20年我国26篇文献16 786例AP患者中酒精病因1 708例，构成比为10.9%(95%CI8.9%～12.8%，图1)，国外28篇文献25 991例AP患者中酒精病因6 811例，病因构成比为30.2%(95%CI27.0%～33.4%，图2)。我国 AP酒精病因构成比低于国外，差异有统计学意义(χ2=2191.42，P<0.001)。

1999年至2008年我国8 055例AP患者中酒精病因685例，构成比为9.4%(95%CI7.2%～11.7%，图3)，2009年至2018年我国8 731例AP患者中酒精病因1 023例，构成比为12.8%(95%CI9.3%～16.3%，图4)。与前10年相比，近10年我国AP酒精病因构成比呈上升趋势，差异有统计学意义(χ2=48.015，P<0.001)。

将国外分为欧洲、北美洲、亚洲3个区域，欧洲18篇文献18 478例AP患者中酒精性病因4 376例，构成比为30.1%(95%CI26.4%～33.8%)；北美洲2篇文献407例AP中酒精性病因80例，构成比为19.6%(95%CI15.7%～23.4%)；亚洲8篇文献7 106例AP中酒精性病因2 355例，构成比为32.7%(95%CI27.6%～37.7%)，3个区域的构成比差异有统计学意义(χ2=39.882，P<0.001)，其中北美洲低于欧洲(χ2=20.776，P<0.001)和亚洲(χ2=30.123，P<0.001)，差异有统计学意义。

图1 1999年至2018年我国AP酒精病因构成比的Meta分析森林图

图2 1999年至2018年国外AP酒精病因构成比的Meta分析森林图

图3 1999年至2008年我国AP酒精病因构成比的Meta分析森林图

图4 2009年至2018年我国AP酒精病因构成比的Meta分析森林图

国内26篇文献异质性检验的I2=95.5%，P<0.001，国外28篇文献的I2=96.4%，P<0.001，表明文献存在异质性，故采用随机模型对发表偏倚行Egger检验，国内外文献的P值分别为0.087、0.459，表明文献无明显发表偏倚。

我国1999年至2008年发表文献与2009年至2018年发表文献异质性检验的I2值分别为93.0%、96.7%，均存在异质性，Egger检验的P值分别为0.366、0.310，均无明显发表偏倚。

将文献逐一排除后观察敏感性分析图，剔除后的合并构成比与原结果无太大差异，提示本研究结果稳定性良好。

讨论AP病因多而复杂，常见病因包括胆结石、酒精、高脂血症等。世界范围内的流行病学数据表明，不同地区酒精性AP构成比存在相当大的不一致性。在芬兰、匈牙利，酒精性AP所占比例高达60%，居AP各种病因的首位[58]，而在希腊和意大利，AP酒精病因仅占10%左右[59]。

本Meta分析结果显示，近20年我国AP酒精病因构成比为10.9%，低于国外的30.2%，这可能与种族、遗传、个体因素、经济状况、生活方式、饮酒年限、饮酒种类、饮酒量等因素有关。调查显示2016年全球饮酒人群比例高达32.5%[60]。2017年全球统计数据表明欧洲为人均酒精消费最高的地区，约为11.5 L，东亚地区人均酒精消费量明显低于欧洲[61]。本分析结果还显示2009年至2018年我国AP酒精病因构成比高于1999年至2008年，这可能与近年来我国经济快速发展及国民平均收入水平提高，酒精消耗量增加有关。有数据显示，自2004年开始我国酒类产量及人均饮酒量逐年上升，2009年之后这种上升趋势较前更加明显[62]。AP的发生与酒精摄入量有明显相关性，当每周摄入量大于420 g，AP的发生风险将大大增加[63]。

自1878年Friedreich等[64]首次发现酒精滥用与胰腺损伤之间的关联以来，越来越多的证据证实这一结论[65-66]。酒精性AP的发病机制目前尚不完全清楚，可能是乙醇对小胰管和腺泡细胞本身的影响所致。乙醇通过氧化和非氧化途径进行代谢，以后者为主。在氧化代谢中，乙醇脱氢酶和细胞色素P450 2E1催化氧化乙醇代谢产生乙醛和活性氧的。乙醛和活性氧激活胰腺星状细胞，增加促炎细胞因子表达[67]，过早激活酶原颗粒和溶酶体、引起胰腺组织自身消化，从而导致胰腺损伤[68]。非氧化代谢在多种酶的作用下进行，其中最重要的是脂肪酸乙酯合成酶。胰腺具有较高的脂肪酸酯合酶活性，合成的脂肪酸乙酯通过直接与细胞膜相互作用，刺激胆固醇酯合成和游离脂肪酸释放，从而导致线粒体损伤，发挥其毒性作用[68]。同时还能诱导NF-κB和AP-1转录因子的激活，促进炎症反应[3,65]。此外还可以引起细胞内钙持续增加，抑制细胞外基质蛋白合成，最终导致进一步的细胞损伤[65]。乙醇及其代谢产物产生的毒性作用增加了胰腺对损伤的敏感性，可与细菌、病毒、吸烟、免疫功能失调等其他因素共同导致AP的发生[67-69]。

2009年之前柳叶刀在有关酒精和疾病关系的一系列文章中均对AP缺乏一定的关注，Rehm等[70]也并未将酒精性AP纳入分析。近年来，酒精性AP的发病率呈上升趋势[71]。最近国外一项关于AP的大样本临床研究结果显示[72]，酒精性AP患者数量达总样本量的71.4%，且复发率和病死率较高。

本研究纳入的文献异质性较大，可能原因包括：(1)研究地区较为分散；(2)纳入文献研究时间跨度大，研究间样本量差别大；(3)不同文献纳入的AP病例的病情严重程度未知；(4)可能存在语种的偏倚，影响异质性。此外，由于纳入文献不能提取年龄、性别、饮酒量等信息，未能进行上述方面的具体分析，因此对于AP酒精病因构成比的分析还需要进一步地深入。

综上所述，由于经济、生活、教育、遗传、环境等各方面的差异，近20年来我国AP酒精病因构成比明显低于国外部分国家和地区；且近10年我国AP酒精病因构成比较前10年呈上升趋势。酒精对人体的影响是多脏器多系统化的，其中胰腺是受酒精影响最严重的器官之一[69]。目前对于饮酒量尚无最低安全标准[60]。因此，为了减少酒精性AP的发生，预防的关键是加强健康教育，减少或避免酒精的摄入。

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