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清中益胃汤联合四联疗法治疗Hp相关性慢性胃炎脾胃湿热证的临床观察*

2020-06-23刘艳莉张伊萌穆琳琳贾苏杰郭立芳

天津中医药 2020年6期
关键词:活血胃炎脾胃

敦 泽,刘艳莉,张伊萌,穆琳琳,贾苏杰,郭立芳

(1.河北中医学院研究生院,石家庄 050091;2.河北中医学院附属医院脾胃病一科,石家庄 050011)

慢性胃炎是常见的消化内科疾病,基于病因可以将慢性胃炎分成幽门螺旋杆菌(Hp)胃炎和非Hp胃炎两大类。多数患者的症状表现为非特异性消化不良,如上腹不适、饱胀、疼痛等,进食可加重或减轻,还可表现为食欲不振、嗳气、反酸和恶心等症状。目前中国基于内镜诊断的慢性胃炎患病率接近90%,其中Hp的感染率在52.2%左右[1]。Hp可分泌多种毒力因子,例如空泡毒素(VacA)、细胞毒素相关蛋白(cagA)、结合黏附蛋白(Leb)等,这些毒素往往是导致严重症状的重要原因,也是导致癌症的关键[2],因此世界卫生组织将Hp归类为Ⅰ类致癌物质,故如何将Hp维持在正常水平成为医学工作者研究的重要课题。对于慢性胃炎伴Hp感染的患者临床多联合应用抗生素进行治疗,虽见效迅速,但极易反复,不良反应明显,并且Hp对抗生素日趋严重的全球性耐药问题[3]导致其根除率逐渐降低,临床往往收效甚微。慢性胃炎属于中医“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”等范畴,伴Hp感染者证型多为脾胃湿热[4]。中医学以《黄帝内经》为主要理论指导,在治疗胃部疾病的实践中疗效显著,能明显改善症状,不良反应小并且复发率低,具有较大优势。清中益胃汤由黄连、栀子、半夏等16味药物组成,由清中汤化裁而来,具有清热利湿、行气活血、健脾和胃的功效,对证属脾胃湿热的多种胃肠疾病有较好疗效。本研究以单纯西药治疗做为对照,旨在观察清中益胃汤联合四联疗法对慢性胃炎伴Hp感染证属脾胃湿热患者的临床疗效,并对其安全性进行分析。

1 资料与方法

1.1 样本量估算 参考《临床试验样本含量的计算》[5]进行样本量估算,α=0.05,β=0.1,P1=45%,P0=15%,P=(P1+P0)/2,故样本量例,两组共需80例,考虑本试验预计脱落率为10%,故最终将样本量确定为88例。

1.2 一般资料 本试验选取2017年7月-2019年1月期间就诊于河北省中医院脾胃病一科门诊的慢性胃炎伴Hp感染患者88例,按随机数字表法分为两组,分别为治疗组44例与对照组44例,对照组男24 例,女 17 例,年龄(33.16±9.65)岁,病程(2.13±1.10)年,治疗组男 22 例,女 18 例,年龄(33.42±10.51)岁,病程(2.26±1.33)年,两组性别、年龄及病程比较,差别均无统计学意义(P>0.05)。最终纳入合格病例共81例,其中对照组41例,失访3例,治疗组40例,失访4例。

1.3 诊断标准 具有上腹部疼痛或不适、早饱、上腹部烧灼感、嗳气、反酸、恶心等临床表现。符合慢性胃炎内镜下诊断标准[6]:黏膜红斑、黏膜出血点或斑、黏膜粗糙伴或不伴水肿、充血渗出,或见黏膜红白相间以白为主、皱襞细小、黏膜呈颗粒状或结节状。脾胃湿热证辨证诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》相关标准[7]:湿热内蕴,脾失健运所致的证候,主症:脘腹胀闷,口渴少饮,大便溏而不爽,舌质红,舌苔黄腻。次症:肢体困重,身热不扬或汗出不解,恶心欲吐,脉濡数。

1.3.1 纳入标准 电子胃镜诊断符合慢性胃炎标准;14C呼气试验阳性;辨证属于脾胃湿热者;年龄18~65周岁;签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 对药物过敏者;有严重并发症,如局部狭窄、胃出血、胃穿孔、胃切除术后疾病者;妊娠或哺乳期妇女;服药前4周服用抗菌药、质子泵抑制剂、H2受体阻断剂、铋剂药物或其他与脾胃病相关的中药制剂。

1.3.3 脱落标准 治疗过程中出现重大不良反应;依从性差,不能坚持治疗;失访患者。

1.4 治疗方法 两组均口服四联药物2周,具体为阿莫西林克拉维酸钾(先声药业有限公司,国药准字 H20163409),每次 0.312 5 g,每日 2 次,早晚饭后2 h服用。胶体果胶铋(黑龙江江世药业有限公司,国药准字 H20033806),每次 0.2 g,每日 2 次,早晚饭前30 min服用。盐酸左氧氟沙星胶囊(扬子江药业集团有限公司,国药准字H19990051),每次0.2 g,每日2次,早晚饭后2 h服用。兰索拉唑肠溶胶囊(湖北潜龙药业有限公司,国药准字H20084570),每次30 mg,每日1次,早饭后2 h服用。治疗组在服用四联药物的同时予口服中药清中益胃汤,药物组成为黄连、栀子、石菖蒲、茯苓各15 g,白术、当归、陈皮、川芎、郁金、三七粉、白芍各12 g,麦门冬、泽泻、神曲、半夏、五味子各10 g,上述中药均购自河北省中医院中药房,由煎药室制备口服煎剂,每剂煎2次,每次加水600 mL,取汁200 mL,混匀后分2袋真空包装,早晚饭前30 min温服,每次1袋,每日2次。两组均口服四联药物2周,治疗组清中益胃汤口服6周,即在四联停药后继服4周,疗程为6周。

1.5 观察指标

1.5.1 Hp阴转率 疗程6周结束后,进行14C呼气试验检测,检测结果DPM值<100则认为其转为阴性,并计算其阴转率。

1.5.2 病变黏膜分级疗效评价 0级:正常黏膜。Ⅰ级:分散或间断线状[7];或单发;或局部;或细颗粒,血管部分透见单发灰色肠上皮化生结节。Ⅱ级:密集斑点或连续线状;或多发局部≤5;或多部位;或中等颗粒,血管连续均匀透见,多发灰色肠上皮化生结节。Ⅲ级:广泛融合;或多发广泛≥6;或弥漫;或粗大颗粒,皱襞消失,血管表达层弥漫灰色肠上皮化生结节[8]。评价标准如下:1)痊愈:内镜下黏膜分级为0级,正常黏膜。2)显效:内镜下黏膜分级改善>2级。3)有效:内镜下黏膜分级改善>1级。4)无效:黏膜病变水平未见改善,甚至加重[9]。

1.5.3 中医症状积分 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]慢性胃炎症状量化分级标准,主要症状按照无、轻、中、重分别记 0、2、4、6 分。次要症状按照无、轻、中、重分别记 0、1、2、3 分。

1.5.4 安全性评价 观察两组患者治疗前后生命体征、血常规、尿常规、心电图及肝肾功能并详细记录服药后不良事件,记录是否停药、是否采取处理措施以客观评价其安全性。

1.6 统计学方法 采用SPSS25.0软件进行统计分析,符合正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)描述,组间比较采用t检验;偏态分布的计量资料用中位数、四分位数间距[M,(QL~QU)]描述,组内前后比较采用配对符号秩和检验,组间比较采用独立样本秩和检验,计数资料采用构成比或率表示,组间比较采用χ2检验。等级资料的比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阴转率 治疗组与对照组治疗前DMP值差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后 DMP<100 则为阴性,治疗后对照组阴转30例,未阴转11例,阴转率为73.17%。治疗组阴转37例,未阴转3例,阴转率为92.50%。两组患者治疗后幽门螺旋杆菌感染阴转率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1、2。

2.2 黏膜病变分级疗效比较 治疗后两组黏膜疗效比较,对照组痊愈9例,显效2例,有效12例,无效18例;治疗组痊愈10例,显效7例,有效15例,无效 8 例,差别有统计学意义(z=-3.205,P=0.001)。见表3。

表1 两组患者治疗前后DMP值[M,(QL~QM)]Tab.1 DMP values of patients before and after treatment between the two groups[M,(QL~QM)]

表2 两组患者幽门螺旋杆菌感染阴转率比较Tab.2 Comparison of negative conversion rate of helicobacter pylori infection of patients between two groups 例

表3 两组患者治疗前后黏膜病变分级疗效比较Tab.3 Efficacy of mucosal lesions of patients before and after treatment between two groups 例

2.3 两组患者治疗前后中医症状积分比较 两组治疗前比较无统计学差异(P>0.05)。对照组治疗后与治疗前比较,差异有统计学意义(Z=5.591,P<0.000),治疗后证候积分低于治疗前。治疗组治疗后与治疗前比较,差异有统计学意义(Z=5.528,P<0.000),治疗后症状积分低于治疗前。两组治疗后证候积分比较,差异有统计学意义(Z=4.856,P<0.000),治疗组证候积分低于对照组。见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分比较[M(QL~QM)]Tab.4 Symptom score of traditional Chinese medicine of patients before and after treatment between two groups[M(QL~QM)]分

2.4 不良反应 治疗期间两组患者治疗前后生命体征、血常规、尿常规、心电图及肝肾功能均未见明显异常,均未发生重大不良反应,对照组头晕2例,总发生率为4.87%,治疗组未发生不良反应,两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

慢性胃炎是胃炎的一种,其病因呈多样化,如胆汁反流、精神情志因素等,但最重要的因素是Hp感染。Hp感染可以导致多种慢性胃病的发生与发展,这与其分泌的毒力因子密切相关。每种毒力因子的致病作用各不相同,如VacA可以使上皮细胞发生不同程度的非生理性自噬而致使损伤[10]。CagA也是Hp分泌的主要毒力因子,它可以通过调控转录因子和生长因子使胃黏膜上皮细胞-间充质转化(EMT),最终导致上皮细胞癌变和转移。研究发现感染Hp的胃黏膜上浸润着大量巨噬细胞[11],其通过分泌炎症细胞因子与活性氧、活性氮共同作用清除Hp,且可通过BAFF/Th17信号通路引起胃黏膜炎性免疫反应从而造成损伤。并且Hp可以下调Shh蛋白表达水平而致使胃黏膜萎缩伴肠上皮化生[12],对于慢性胃炎患者,根除Hp不仅可以使相应的症状得到缓解,还可以大大降低肿瘤的发生率。清中益胃汤由16味药组成,分别是黄连、栀子、茯苓、半夏、白术、石菖蒲、当归、三七粉、郁金、白芍、神曲、陈皮、泽泻、麦门冬、川芎、五味子。本方清中寓补、散中有收、行补结合,方中黄连、栀子清热燥湿、泻火解毒故为君药,以清脾胃肝胆中湿热,从而通利胆腑,以木疏土,并且黄连对于多种细菌都有抑制和杀灭作用[13],抗Hp作用也较为显著。小檗碱是黄连的主要有效成分之一,其抗菌机制可能是小檗碱可以抑制Hp的氧化过程,进而抑制其呼吸生长,致使菌体死亡[14]。臣以石菖蒲、半夏辛开苦降清胃内痰湿,石菖蒲可以开心孔、通九窍,故作辛开。黄连清热燥湿,解热毒,为苦寒之药,故黄连、半夏两药相合而用,有半夏泻心汤辛开苦降之意。为了给湿以出路,故用泽泻通利水道。

方中郁金可消积化滞、活血止痛、行气解郁,现代药理研究发现郁金[15]的活性成分姜黄素对Hp具有抑制作用,主要是通过增强Hp浆膜表面及细胞内的酸化程度,细菌的三磷酸腺苷(ATP)无法得到及时合成及供给而最终死亡,并且还发现郁金尚有抗癌[16]的作用,配合神曲健脾消食从而增强消积健胃的作用。

胃属阳明,多气多血,故方中多配养血活血之药,因气与血的关系密切、相互作用,故本方养血活血之中配以补气行气药以增强补气活血之效。当归、三七粉、白芍、郁金、川芎偏入血分理血,这些药中,当归具有补血活血、止痛、润肠通便之功,多与川芎相须为用,寓补血于行血之中,配合白芍养血敛阴、柔肝止痛,仲景在《伤寒论》中用芍药甘草汤、小建中汤调理脾胃,足可见芍药对中焦脾胃不利有较好调整的作用。三七粉既可化瘀活血,又可止血定痛,现代科学研究发现三七皂苷单用可引起Hp细胞凋亡[17],更有实验表明三七对抗大鼠胃黏膜萎缩的效果显著[18]。在攻邪、畅达气血的同时本方又以茯苓、白术、麦门冬兼顾补益,茯苓性平甘淡,有利水渗湿、健脾之效,现代研究发现茯苓能降低胃液分泌,对胃溃疡有抑制作用。白术既可补脾胃,又可消痰湿,现代药理研究发现[19]白术作用于胃肠时呈双向调节作用。麦门冬性甘微苦寒,用于本方中可滋养胃阴,防止清热、燥湿、消痰之品耗伤胃阴。又佐疏散之陈皮与收敛之五味子,在输布诸药、增强药效的同时又收敛气机以防止辛散太过。故本方开合升降相宜,攻补兼施。升降出入无器不有,治疗胃部疾病同样须调节胃部气机的升降出入。脾胃为五脏气血之枢纽,故本方行气佐以敛气,养血佐以活血,除湿佐以健脾,攻邪兼以补虚,如此才能改善和增强气机的运行,从而达到调整脾胃气机作用。

综上所述,本方以陈皮行气,当归、白芍、三七粉、川芎、郁金活血,以调理胃内气血。黄连、栀子、半夏、石菖蒲清胃内痰湿,佐以泽泻给痰湿以出路,又以茯苓、白术、神曲健脾除湿。因脾虚为本,活血药中又佐以麦门冬以补虚,免伤胃阴,行气药中又佐以五味子收敛气机,开合相宜,对脾胃气机调整甚佳。脾胃为五脏气血之枢纽,故本方行气佐以敛气,养血佐以活血,除湿佐以健脾,攻邪兼以补虚,如此才能改善和增强气机的运行,从而达到调整脾胃气机的作用。

本研究显示,治疗组患者Hp阴转率优于对照组;两组证候积分治疗后与治疗前比较均有效,且治疗后治疗组显著优于对照组;两组病变黏膜改善情况,治疗后与治疗前比较均有效,且治疗后治疗组优于对照组。两组患者均未出现重大不良反应,两组均较安全。综上所述,清中益胃汤与四联疗法共用可提高Hp阴转率,并且有效缓解症状,促进损伤的胃黏膜修复,但由于本研究纳入病例样本量少、治疗周期较短,样本中胃黏膜病变等级较低等,可能对研究结果及相关结论有影响,故今后需进行大样本、多中心的临床试验研究,为清中益胃汤的应用提供更可靠的临床依据。

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