混合性结缔组织病的中西医诊疗研究进展

陈果 汪学良 周世军 李天玲 李兆福 彭江云

【摘 要】 混合性结缔组织病是一种伴有多种异常自身抗体的自身免疫性疾病，具有类似系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎及类风湿关节炎等疾病的重叠特征;但其综合特征很少同时发生，在数月或数年间可序贯出现。文章从相关概念、病因病机和理论、实验、临床研究等方面进行归纳，概括近10年中西医诊疗本病的研究进展，为今后诊治混合性结缔组织病提供参考。

【关键词】 混合性结缔组织病;理论研究;实验研究;临床研究;文献综述

混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是一种伴有多种异常自身抗体的自身免疫性疾病，血清中有极高滴度的斑点型抗核抗体（ANA）和抗核糖核蛋白（U1-RNP）抗体，具有类似系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、系统性硬化症（systematic sclerosis，SSc）、多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis，PM /dermatomyositis，DM）及类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病的重叠特征;但其综合特征很少同时发生[1]，在数月或数年间可序贯出现。MCTD由SHARP等[2]于1972年首先提出。主要临床表现有不明原因发热、皮肤黏膜改变、食道功能障碍、肺部受损、心脏受损、关节和肌肉疼痛、神经和血液等系统受累[3]，易致多脏器损害。目前，西医治疗多采用糖皮质激素、免疫抑制剂、血管紧张转换酶抑制剂等。中医药治疗以简、效、廉等方面展现出优势，越来越受到医学界重视。兹将近10年中医药治疗本病的临床研究进展综述如下。

1 理论研究

MCTD是一个根据特异性抗体命名的重叠综合征，即针对核糖核酸酶敏感的可提取核抗原（ENA）的抗体，存在高滴度抗U1-RNP抗体是这一概念的基本前提[4]。40多年来，对本病理论和临床的相关性探索较少，但很多研究对抗体系统（现在称作U1-RNP）却不断更新。

MCTD病因及发病机制至今仍不明确，也没有ACR诊断标准，目前常用的有美国1987年的Sharp诊断标准[5]、1987年的墨西哥Alarcón-segovia诊断标准、1993年的法国Kahn诊断标准和日本Kasukawa诊断标准，4种诊断标准以美国Sharp诊断标准最为常用;但一项对比研究表明，Alarcón-segovia和Kahn这2种诊断标准具有较好的敏感性和特异性（分别是62.5%和86.2%）[6]。Alarcón-segovia和Kahn血清学标准分别是抗RNP抗体学凝法滴度≥1∶1600、高滴度抗RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1∶1200。MCTD的确切流行病学至今不明确，有报道显示其患病率比SLE低4倍，约为10/10万，成人男女比例约为1∶9，儿童约为1∶6。GUNNARSSON等[7]调查结果显示，挪威人群MCTD患病男女比例约为1∶3.3，平均发病年龄为37.9岁，患病率为3.8/10万，其年发病率为2.1/100万。本病在我国发病率不明，但并非少见[8]。目前，不少学者认为，MCTD是一种独立的疾病[9]。随着疾病进展，最初诊断为MCTD的一些患者临床症状可能更符合SLE、RA和PM/DM等疾病的诊断。MCTD预后优于其他免疫性疾病，但并非所有MCTD患者预后都好，如进行性肺动脉高压和（或）心脏并发症可能会导致死亡。MCTD早期重叠症状少见，但随着病程进展，重叠症状会序贯发生发展，大多呈慢性进展，其临床症状也逐渐加重。本病发展难以预测，大多数患者病程相对较稳定，但器官受累情况决定疾病致残率和死亡率。

MCTD在中医学中尚无相似病名，与“皮痹”“肌痹”“周痹”“尪痹”“阴阳毒”“历节病”等皆有相似之处，总属“痹证”范畴，《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”有皮肤黏膜改变者属“皮痹”，有食道功能障碍者属“脾痹”，有肺部受损者属“肺痹”“喘证”，有心脏受累者属“心悸”，有关节畸形或肌肉疼痛者属“皮痹”等。

2 实验研究

MCTD发病的基本条件是存在高滴度抗U1-RNP抗体，出现高滴度的斑点型ANA通常是诊断MCTD的第一要素。当滴度 > 1∶1000时应监测抗U1-RNP抗体、抗Sm抗体、抗Ro抗体等。研究临床案例显示，MCTD患者偶尔有一过性的抗ds-DNA、抗Sm抗体和抗Ro抗体，当明确鉴别。陈向华等[10]用免疫速率比浊法测定MCTD患者血清免疫球蛋白和补体C3、C4含量，运用酶速率化学法监测肌酶水平，分别与健康体检者进行对比分析，研究显示，MCTD患者血清免疫球蛋白IgG、IgA，补体C3、C4，谷丙转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶的含量与病情相关，对病情判断和预后起到良好评价。程瑶等[11]用酶联免疫吸附法（ELISA）检测20例MCTD患者血清中LOXL-2的浓度，结果显示，在活动期MCTD患者血清LOXL-2的蛋白表达量高于对照组（P < 0.05）。说明LOXL-2在MCTD活动期患者的血清中高表达，可能与LOXL-2促进组织纤维化及血管炎的发生相关。范文强等[12]采用间接免疫荧光法检测

66例MCTD患者血清ANA核型，并对其临床资料进行统计分析，研究显示，血清ANA阳性患者65例，阳性率为98.4%，其中斑点型最常见（41例），均质型患者临床受累系统多、症状重，且转化为SLE、SSc比例高于斑点型（P < 0.05）。尹耕等[13]采用ELISA法分别检测57例MCTD患者、78例RA患者血清抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）水平，分析比较抗CCP抗体与MCTD的临床特征关系。研究表明，抗CCP抗体在RA、MCTD、符合RA诊断标准的MCTD患者中的阳性率分别为87.5%、15.8%、57.1%，其中RA组及符合RA诊断标准的MCTD组与其他组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;在符合RA诊断标准的MCTD患者中，RA相关症状发生率高于不符合RA诊断标准的MCTD患者（P < 0.01）;符合RA诊断标准的MCTD与抗CCP抗体阳性但不符合RA标准的MCTD的病谱特点有显著差异。李楠[14]用免疫速率比浊法测定MCTD患者血清免疫球蛋白和補体C3、C4的含量，使用酶速率化学法检测肌酶的水平，以健康体检者作对照组。结果显示，患者组血清免疫球蛋白IgG、IgA，补体C4，多项肌酶与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。补体C3和肌酶ALT具有直线相关关系（P < 0.05）。

3 中医药诊疗研究

3.1 病因病机研究 本病病因病机比较复杂，综合当代医家对本病认识，认为先天禀赋不足，外感六淫邪气，邪犯肌肤经络之间，营卫不和，气血凝滞，痰瘀互结，血脉不通，病变逐渐由表入里，损及脏腑而发本病。与“尪痹”“大偻”“阴阳毒”等比较，本病预后较好。本病虚实夹杂，首辨寒热虚实，次辨阴阳表里。

3.2 辨证分型研究 据文献所载，汉·张仲景《伤寒杂病论》设有“血痹”，并将本病与“虚劳”列为专篇，开辟正虚痹之先河。隋·巢元方《诸病源候论》将其划分为血痹、虚劳痹。明·李梴《医学入门·痹风》始有气虚痹、血虚痹之称。《实用中医风湿病学》[15]将本病分为6个证候治疗：①风热犯肺证，治宜宣肺清胃，佐以通络，常用药物有金银花、连翘、生石膏、蝉蜕、虎杖、防风、防己、桑枝、秦艽等;②阴虚内热证，治宜养阴清热、化瘀通络，常用药物有生地黄、生石膏、地龙、虎杖、忍冬藤、鳖甲、秦艽、威灵仙等;③气营热盛证，治宜清热泻火、化瘀解毒，常用药物有生石膏、知母、紫草、川牛膝、寒水石、滑石等;④痰瘀痹阻证，治宜活血化瘀、清热凉血，常用药物有水牛角、玄参、知母、牡丹皮、赤芍、白茅根、茜草等;⑤热郁积饮证，治宜清热蠲饮、化瘀通络，常用药物有葶苈子、桑白皮、防己、黄芩、沙参、生地黄、虎杖、桑枝等;⑥脾肾两虚证，治宜健脾益肾、化瘀利水，常用药物有独活、桑寄生、秦艽、熟地黄、川牛膝、泽泻、龟甲、杜仲等。现代医家对本病认识还欠探析，但各医家根据对本病的认识不同，对辨证分型也提出了不同看法。娄玉钤等[16]将其称为邪实痹，治宜活血化瘀、化痰通络。张少红等[17]认为是痰瘀互结型，治宜活血通络、祛痰消癥，常用药物有陈皮、半夏、杏仁、莪术、三菱等。臧晓军[18]将其分为肾虚痹和血瘀痹2个证型，治以补肾壮阳、活血化瘀为主，常用药物有益母草、桂枝、仙茅、淫羊藿、补骨脂、川芎、肉苁蓉、黄柏等。谢海洲[19]将其分为邪犯肺卫证、气营热盛证、阴虚内热证、脾肾两虚证：①邪犯肺卫证方用银翘散合白虎汤加减;②气营热盛证方用清瘟败毒饮加减;③阴虚内热证常用玉女煎、大补阴丸加减;④脾肾两虚证常用独活寄生汤加减。刘华[20]将其分为气血亏虚证、瘀血闭阻证。

3.3 名医经验研究 关于MCTD中医专家的治疗经验报道仍有欠缺。检索近5年来中国知网期刊数据库中报道的中医药治疗MCTD的专家经验，选出代表性专家（国医大师、国家级名老中医、博士生导师）经验进行汇总。张素华等[21]认为，正虚邪实是本病致病特点，治疗注重扶正祛邪、益气养阴、清热利湿，佐以通络，常用药物有石膏、当归、蚕砂、牡丹皮、薏苡仁、忍冬藤、连翘、栀子、生地黄、太子参、麦冬、桑枝、白芍、赤芍、滑石、知母、玄参、黄柏等。董振华[22]认为，本病属本虚标实，本虚以气血不足、脾肾阳虚为主，标实多为寒凝、血瘀、气滞、热毒。治疗上不忘活血化瘀，运用活血化瘀法是其风湿病常用治疗大法[23]。常用药物有鹿角霜、炮姜、肉桂、白芥子、淫羊藿、炒白术、防风、红景天、鸡血藤、麻黄、细辛等。范永升[24]认为，本病的发生与先天禀赋不足、外感六淫、饮食失宜、情志不舒和劳倦等有关。治疗原则以宣肺降气、扶正祛邪为主，根据侧重分别采用散寒除湿、活血化瘀、补益气血法，常用药物有生黄芪、桂枝、炒白芍、炙甘草、红枣、川芎、杏仁、广地龙、姜半夏、瓜蒌皮、黄芩、丹参等。

3.4 西医学诊疗研究 由于缺乏对照研究，如何治疗MCTD尚不明确，对其治疗仍推荐基于SLE、PM/DM、RA和SSc的传统治疗方法[25]，或在此基础上给予常规治疗或激素治疗。对激素治疗无效的血小板减少、难治性肌炎或溶血性贫血患者，可以考虑静脉滴注丙种球蛋白[26]或达那唑[27]。

若需长期糖皮质激素治疗者，可选择静脉冲击以后改用口服药物;而需长期服用激素治疗者，应考虑加用甲氨蝶呤等免疫抑制剂，以减少激素用量，同时需注重补钙治疗。MCTD常易合并其他并发症，治疗并发症不可忽视。2004年中华医学会风湿病学分会制定的《混合性结缔组织病诊治指南》（草案）[8]治疗推荐：除阿司匹林、钙通道阻滞剂如硝苯地平10 mg，每日3～4次;血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利12.5 mg或25 mg，每日2～3次外;可运用中、大量糖皮质激素和免疫抑制剂（首选环磷酰胺和甲氨蝶呤）。田惠等[28]治疗1例MCTD合并黑变病患者，通过静脉滴注甲泼尼龙每日500 mg×4 d，后每日250 mg×4 d;前列地尔每日10 μg，环磷酰胺每3周0.4 g。口服醋酸泼尼松每日60 mg，依托考昔片每日120 mg，羟氯喹片每次200 mg，每日2次;来氟米特片每日20 mg，疗效明确。孙怡宁等[29]治疗1例MCTD合并ANCA患者，通过给予患者每日500 mg甲泼尼龙静脉冲击治疗3 d，随后改为口服醋酸泼尼松和每月0.8 g環磷酰胺静脉注射，持续12个月，疗效明确。邹学[30]治疗1例以高热为主要症状的混合性结缔组织病，通过运用醋酸泼尼松每日40 mg加用氯喹治疗1 d，次日及以后患者未再出现发热。来暮[31]治疗1例MCTD，患者以“四肢关节疼痛2年余，反复发热加重1个月”为主诉，通过查体、神经系统检查、RP、ESR、CRP、心肌酶谱、免疫学检查、病理检查和彩超等检查，给予患者口服阿司匹林、糖皮质激素、吲哚美辛、昆明山海棠，中药以清热通络、祛风除湿为原则，用白虎桂枝汤加味治疗，配合针灸、按摩、局部皮肤神灯照射治疗20 d，患者体温下降，关节疼痛明显好转。沈华等[32]治疗MCTD患者1例，给予糖皮质激素（甲泼尼龙每日80 mg，治疗5 d后改为醋酸泼尼松每日40 mg，治疗5 d），疗效显著。

研究显示，目前为止已有1例MCTD合并难治性肌炎患者采用自体外周血干细胞移植成功[33]。

随着科学技术不断发展，对本病的治疗方案越见扩展。同时，以前未注意到的不良反应也有出现，据报道，肿瘤坏死因子抑制剂依那西普可加重MCTD病情进展[34]。本病易引起其他并发症，在治疗时应抓住主要矛盾，对疾病进行良好判断，如DORIA等[35]对本病患者妊娠期治疗提出的建议等。

4 总结与展望

综上所述，MCTD相较于其他免疫性疾病，发病率较低，文献也相对不足。雷诺现象几乎见于所有MCTD患者，如无雷诺现象存在，诊断时需谨慎。MCTD常易导致多系统受累，合并肺动脉高压是MCTD患者死亡的主要原因，应注重监测。MCTD的发展难以预测，然而大多数患者病情相对良好，主要器官受累程度决定MCTD患者的致残率和死亡率。如今，很多医师认为，MCTD患者均需要服用糖皮质激素，并假设患者所有临床问题均和MCTD相关，所有MCTD患者均需要持续进行风险评估，并恰当治疗并发症。同时，需对不断变化的病情进行评估，提高对医源性疾病的警惕，因此治疗MCTD变成一个持久而不断演化的挑战。对于MCTD，近年的理论研究和诊疗方案等相关研究正逐步优化;但对其发病机制和实验研究仍需不断挖掘，以提高对MCTD的认识，为MCTD患者提供一条可能、有前景的治疗途径。

参考文献

[1] 菲尔斯坦.凯利风湿病学[M].栗占国，译.9版.北京：北京大学医学出版社，2015：1540.

[2] SHARP GC，IRWIN WS，TAN EM，et al.Mixed connective tissue disease-an apparently distinct rheumatic disease associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen（ENA）[J].Am J Med，1972，52（2）：148-159.

[3] 佚名.混合性结缔组织病的七大重要表现[J].中国医学创新，2018，15（15）：6.

[4] ARINGER M，SMOLEN JS.Mixed connective tissue disease：what is behind the curtain？[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2007，21（6）：1037-1049.

[5] LAGE LV，DE CARVALHO JF，CALEIRO MT，et al.Fluctuation of anti-endothelial cell antibody titers in mixed connective tissue disease[J].Isr Med Assoc J，2012，14（2）：84-87.

[6] ALARC?N-SEGOVIA D，CARDIEL MH.Comparion between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease.Study of 593 pattients[J].J Rheumatol，1989，16（3）：328-334.

[7] GUNNARSSON R，MOLBERG O，GILBOE IM，et al.The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease：a national multicentre survey of Norwegian patients[J].Ann Rheum Dis，2011，70（6）：1047-1051.

[8] 中华医学会风湿病学分会.混合性结缔组织病诊治指南（草案）[J].中华风湿病学杂志，2004，8（6）：374-377.

[9] Hoffman RW，Bezruczko N，Perkins K.An external validation study of a classification of mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus patients[J].J Appl Meas，2012，13（2）：205-216.

[10] 陈向华，耿学利，丁萌，等.混合性结缔组织病患者血清免疫球蛋白和补体C3、C4及肌酶的临床意义[C]//中国中药杂志2015/专集：基层医疗机构从业人员科技论文写作培训会议论文集，2016：1.

[11] 程瑶，王晓非，张晓莉，等.系统性硬化症和混合性结缔组织病活动期血清中LOXL-2的比较[J].中国医科大学学报，2016，45（5）：414-416，421.

[12] 范文强，孙文萱，侯爱萍，等.抗核抗体核型检测在混合性結缔组织病中的意义[J].中华实用诊断与治疗杂志，2011，25（5）：515-516.

[13] 尹耕，岑筱敏，杨闵，等.抗环瓜氨酸肽抗体在混合性结缔组织病中的检测及意义[J].四川大学学报（医学版），2011，42（3）：374-377.

[14] 李楠.混合性结缔组织病患者免疫球蛋白和补体及肌酶的相关性研究[J].岭南皮肤性病科杂志，2008，15（3）：140-141.

[15] 王承德，沈丕安，胡荫奇.实用中医风湿病学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2009：16.

[16] 娄玉钤，李满意.三因三候痹的源流及临床意义[J].风湿病与关节炎，2013，2（10）：50-58.

[17] 张少红，陈进春.痰瘀致痹理论在类风湿关节炎中的应用[J].中医药临床杂志，2016，28（10）：1387-1390.

[18] 臧晓军.二仙汤合活血方治疗混合性结缔组织病一例[J].中国疗养医学，2016，25（11）：1229-1230.

[19] 王诗伟.谢海洲疑难病验案举隅[J].光明中医，2013，28（6）：1234-1236.

[20] 刘华.强的松治疗混合性结缔组织病的中药属性探讨[J].现代中西医结合杂志，2000，9（16）：1528-1530.

[21] 张素华，王云卿.“扶正祛邪”法治疗混合性结缔组织病[J].环球中医药，2018，11（2）：263-265.

[22] 王景，宣磊，董振华.董振华治疗结缔组织病伴雷诺现象经验[J].北京中医药，2017，36（10）：875-877.

[23] 宣磊，王景，董振华.董振华治疗干燥综合征多系统受累的经验[J].中国临床医生杂志，2015，43（8）：20-23.

[24] 李正富，王新昌，范永升.范永升教授治療结缔组织病相关间质性肺病经验[J].中华中医药杂志，2013，28（10）：2970-2972.

[25] KIM P，GROSSMAN JM.Treatment of mixed connective tissue disease[J].Rheun Dis Clin North Am，2005，31（3）：549-565.

[26] GODEAU B，CHEVRET S，VARET B，et al.Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone，with or without oral prednisone，for adult with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura：a randomised，multicentre trial[J].Lancet，2002，59（9300）：23-29.

[27] BLANCO R，MARTNEZ-TABOADA VM，RODRIGUEZ-VALVERDE V，et al.Successful therapy with danazol in refrantory autoimmune thrombocytopenia associated with rheumatic disease[J].Br J Rheumatol，1997，36（10）：1095-1009.

[28] 田惠，孙晓涛，李军霞.混合性结缔组织病合并黑变病1例[J].中国免疫学杂志，2017，33（1）：112-113.

[29] 孙怡宁，何岚，吕晓虹，等.1例混合性结缔组织病合并ANCA相关肾小球肾炎患者（英文）[J].中南大学学报（医学版），2014，39（2）：209-214.

[30] 邹学.以高热为主要症状的混合性结缔组织病1例[J].求医问药（下半月），2011，9（11）：103.

[31] 来暮.混合性结缔组织病1例治验[J].北京中医药大学学报（中医临床版），2009，16（4）：40.

[32] 沈华，马帅军，付萌，等.混合结缔组织病1例[J].中国麻风皮肤病杂志，2009，25（8）：619-620.

[33] MYLLYKANGAS-LUOSUJ?RVI R，JANTUNEN E，KAIPIAINEN-SEPP?NEN O，et al.Autologous peripheral blood stem cell transplantation in a patient with severe mixed cononctive tissue disease[J].Scand J Rheumatol，2000，29（5）：326-327.

[34] RICHEZ C，BLANCO P， DUMOULIN C，et al.Lupus erythematosus manifestations exacerbated by etanercept therapy in a patient with mixed connective tissue disease[J].Clin Exp Rheumatol，2005，23（2）：273.

[35] DORIA A，IACCARINO L，GHIRARDELLO A，et al.Pregnancy in rare autoimmune rheumatic diseases：UCTD，MCTD，myositis，systemic vasculitis and Be?het disease[J].Lupus，2004，13（9）：690-695.

收稿日期：2019-10-04;修回日期：2019-11-20