非酒精性脂肪性肝病与结直肠腺瘤性息肉的相关性分析

钏莉雪， 常 江， 赵锦涵， 李洛华， 杨旭瑶， 余 荻

昆明医科大学第二附属医院 消化内科， 昆明 650101

结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内第二大癌症死亡常见原因[1]。在我国，随着社会经济发展和人们生活方式改变，结直肠癌发病率和死亡率逐年升高。临床上，大多数结直肠癌是通过“腺瘤-癌”模式(平均10～20年)发展而来。结直肠腺瘤性息肉被认为是一种癌前病变，患者一般无任何临床表现[2]。随着消化内镜技术迅速发展，目前通过定期结肠镜筛查以早期发现、治疗结直肠腺瘤性息肉来预防结直肠癌被认为是一种可行方法。因此，探究结直肠腺瘤性息肉的危险因素，发现结直肠腺瘤高危患者，对帮助确定结肠镜筛查的重点人群具有重要意义，可为临床诊疗提供新的依据。结直肠腺瘤性息肉的形成普遍认为与遗传、生活习惯、年龄、性别等有关，近年来诸多研究表明，结直肠腺瘤性息肉发生发展也与代谢综合征存在密切联系，而非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作为代谢综合征在肝脏中的表现，推测NAFLD患者中结直肠腺瘤性息肉患病风险增加，应成为结肠镜筛查重点人群。在我国，目前关于NAFLD严重程度与结直肠腺瘤性息肉相关性的研究甚少，本研究旨在探讨结直肠腺瘤性息肉影响因素的基础上，分析NAFLD严重程度与结直肠腺瘤性息肉之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年3月-2019年8月在本院消化内科住院的结直肠腺瘤性息肉患者为腺瘤组；另选取同期在本院就诊的结肠镜检查正常或病理学检查为炎性、增生性息肉(因炎性、增生性息肉癌变率极低)者为对照组。所有研究对象在同一时间段完成电子结肠镜、FibroTouch检查及相关辅助资料完整。排除标准[3]：(1)饮酒折合乙醇量>30 g/d(男)或>20 g/d(女)；(2)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病，并除外药物(他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征等可导致脂肪肝的特殊情况；(3)肠道准备不充分，影响观察，肠镜未至回盲部；(4)既往有结直肠手术病史或其他肠道疾病史，如炎症性肠病、结直肠肿瘤或息肉病史等，既往出现肠道症状(便血、大便习惯改变)。

1.2 观察指标 收集受试者的一般资料(性别、年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压史、收缩压、舒张压)，测量身高、体质量，计算BMI，测量腰围。空腹8～12 h，于次日清晨抽取静脉血，采用全自动生化分析仪检测TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、尿酸(UA)水平。

1.3 结肠镜检查 所有受试者使用复方聚乙二醇电解质散进行肠道准备后，由经验丰富的内镜医师完成结肠镜检查，发现息肉后取活检或内镜下切除送病理检查。

1.4 FibroTouch检测 所有纳入研究对象全部进行FibroTouch检测，获取肝受控衰减参数(CAP)，评估受试者有无脂肪肝。将脂肪肝患者分为轻、中、重度，截断值分别为≥240 dB/m、≥265 dB/m、≥295 dB/m。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由昆明医科大学第二附属医院伦理委员会审批(批号：审-PJ-2020-37)，所纳入患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入对照组45例，平均(50.84±11.49)岁，其中男23例(51.11%)；腺瘤组67例，平均(56.24±12.44)岁，其中男49例(73.13%)，可见腺瘤组男性多发、年龄较大(P值均<0.05)。腺瘤组的BMI、腰围、收缩压、TC、LDL、ALT、CAP水平均明显高于对照组(P值均<0.05)，两组间吸烟史、高血压史、糖尿病史、舒张压、UA、TG、HDL、AST差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 结直肠腺瘤性息肉影响因素的logistic回归分析 以是否为腺瘤性息肉为因变量，将表1单因素分析差异有统计学意义的因素作为自变量行logistic回归分析，结果显示，年龄、BMI、LDL、ALT、CAP为结直肠腺瘤性息肉的独立危险因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 NAFLD不同严重程度患者的基线资料比较 纳入研究对象中有7例CAP结果缺失，予以剔除，最终诊断脂肪肝78例，无脂肪肝27例。NAFLD组与无脂肪肝组相比，收缩压、BMI、腰围、UA、TG、ALT水平均较高，HDL水平较低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。其中，NAFLD程度越重，BMI、腰围相对越高(P值均<0.05)。重度NAFLD组UA、TG水平均高于其余3组(P值均<0.05)。NAFLD组患者结直肠腺瘤患病率均高于无脂肪肝组，特别是中、重度NAFLD组与无脂肪肝组比较差异有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。

2.4 NAFLD严重程度与结直肠腺瘤性息肉关系分析 logistic回归分析结果显示，在模型1、2中，中度NAFLD、重度NAFLD是结直肠腺瘤性息肉危险因素(P值均<0.05)。在模型3中，校正年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压、糖尿病、UA、TG、LDL、ALT后，重度NAFLD仍是结直肠腺瘤性息肉发病的危险因素(P<0.05)(表4)。

表1 腺瘤组与对照组一般资料比较

表2 结直肠腺瘤性息肉影响因素的logistic回归分析

注：因BMI与腰围(相关系数=0.84，P<0.001)、TC与LDL(相关系数=0.959，P<0.001)均存在多重线性关系，二者未同时纳入同一个多元回归模型。OR，比值比；95%CI,95%可信区间。

3 讨论

随着经济发展、人们生活习惯和饮食结构的改变，结直肠癌发病率和死亡率逐年升高，已成为世界上最常见的恶性肿瘤之一。结直肠腺瘤性息肉作为癌前病变，探讨结直肠腺瘤性息肉的危险因素对临床诊疗具有重要意义。结直肠腺瘤性息肉与NAFLD存在许多共同危险因素，如肥胖、糖尿病、血脂紊乱等代谢性疾病。本研究探讨了NAFLD与结直肠腺瘤性息肉的相关性，并且进一步探讨NAFLD严重程度与结直肠腺瘤性息肉发生风险的关系。

本研究表明，NAFLD与结直肠腺瘤性息肉密切相关，NAFLD是结直肠腺瘤性息肉发生、发展的危险因素。结直肠腺瘤性息肉组代谢综合征部分因素及CAP水平高于对照组(P值<0.05)，logistic回归分析结果显示，BMI、ALT、LDL、CAP是结直肠腺瘤性息肉的独立危险因素。且腺瘤组ALT水平高于对照组，提示肝损伤是结直肠腺瘤性息肉发生危险因素。根据FibroTouch检测得到的CAP，将所有研究对象分为无脂肪肝组及轻度、中度、重度NAFLD组，比较NAFLD组与无脂肪肝组的结直肠腺瘤性息肉患病率，结果显示，前者结直肠腺瘤性息肉患病率明显高于后者。Yang等[4]通过监测NAFLD患者及相匹配的对照组(无脂肪肝组)的结肠镜检查结果，评估NAFLD患者是否更有可能发生结直肠腺瘤，结果发现，5年后NAFLD患者结直肠腺瘤的发生率为35.2%，而对照组为25.3%。近期，Blackett等[5]研究纳入123例NAFLD患者均行肝活检，结果显示，NAFLD组结直肠腺瘤发生风险更高，NAFLD组结直肠腺瘤患病率为40.7%，对照组(无肝脏疾病组)为28.1%(OR=1.87，95%CI: 1.15～3.03，P=0.01)。

国内研究[6-8]中，大部分仅针对NAFLD与结直肠腺瘤性息肉相关性进行探讨，研究结果仅表明NAFLD与结直肠腺瘤性息肉患病密切相关。本研究进一步探讨了NAFLD严重程度与结直肠腺瘤性息肉两者的关系。肝活检是诊断肝脏脂肪变的金标准[9]，但肝活检属于有创性检查，存在潜在风险，可能发生出血、胆漏等并发症，无症状脂肪肝患者大部分难以接受，因此在国内研究大多采用超声、CT来判断有无脂肪肝。FibroTouch检查是一项通过CAP定量诊断脂肪肝的新技术，可检测出5%以上的肝脂肪变，其敏感性远高于腹部B超、CT检查，能准确区分轻度肝脂肪变与中重度肝脂肪变[3,10]。本研究结果显示，模型1、2中，中度NAFLD、重度NAFLD是结直肠腺瘤性息肉危险因素；模型3中，校正年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压、糖尿病、UA、TG、LDL、ALT后，重度NAFLD仍是结直肠腺瘤性息肉发病的危险因素。结果提示，NAFLD程度越重，结直肠腺瘤性息肉发病风险相对增高。此前，Ahn等[11]进行的一项大规模研究，纳入26 540例无症状成人受试者进行结肠镜和腹部超声检查，结果表明，NAFLD与结直肠腺瘤性息肉发生密切相关，通过计算APRI评分等对NAFLD进行分度后发现，重度NAFLD相比轻度NAFLD，结直肠腺瘤发生风险更高。

表3 NAFLD不同严重程度患者的基线资料比较

注： 与无脂肪肝组比较，1)P<0.05；与轻度组比较，2)P<0.05；与中度组比较，3)P<0.05。

表4 NAFLD严重程度与结直肠腺瘤性息肉关系的logistic回归分析

注：模型1，校正了年龄、性别、BMI；模型2，在模型1的基础上进一步校正了吸烟史、高血压、糖尿病；模型3，在模型2的基础上进一步校正了UA、TG、LDL、ALT。

NAFLD与结直肠腺瘤性息肉关系的具体机制尚不完全明确。可能的相关机制如下：首先，胰岛素抵抗是NAFLD发生发展的重要因素，同时胰岛素抵抗使得胰岛素和胰岛素样生长因子1增加，胰岛素是结肠黏膜细胞和结肠肿瘤细胞重要的生长因子，而胰岛素样生长因子1可抑制细胞凋亡、促进细胞周期进程，因此胰岛素抵抗在结直肠腺瘤发生发展中扮演着重要角色[12]。其次，NAFLD患者脂肪组织代谢紊乱，肝脏游离脂肪酸的浓度增加，游离脂肪酸又可促进氧化应激和炎症细胞因子如TNFα、IL-6、IL-8等，引起全身慢性炎症反应，促进结直肠腺瘤性息肉发生[13-14]。在NAFLD患者中脂联素水平下降，脂联素作为脂肪组织分泌的一种具有抗炎作用的脂肪细胞因子，可直接抑制结肠肿瘤细胞的增殖[15-17]。最后，目前还认为肠道菌群失调在NAFLD与结直肠腺瘤性息肉的发生中也具有重要意义[18]。

综上所述，NAFLD与结直肠腺瘤性息肉发生密切相关，NAFLD越重的患者，结直肠腺瘤性息肉的发生风险越高，本研究有助于为结肠镜筛查提供新线索。建议NAFLD患者，特别是重度NAFLD患者定期行结肠镜检查，以早期发现、早期治疗结直肠腺瘤性息肉，最终降低我国结直肠肿瘤发病率及死亡率。