连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎的研究进展

张宇艳， 张海蓉， 张景丽， 李 瑞， 李若畅

昆明医科大学第一附属医院 消化内科， 昆明 650032

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是由多种致病因素引起胰酶在胰腺内激活，从而导致胰腺及其周围组织炎症水肿、出血及坏死的一种危重疾病。急性胰腺炎伴有持续(>48 h)的器官功能衰竭即为SAP[1]。SAP占急性胰腺炎的20%～30%，预后极差，院内病死率达11.9%～15%[2-3]。SAP早期即可出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，严重时可引起多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和多器官功能衰竭[4]，而MODS是导致SAP患者死亡的主要原因之一[5]。大量的研究资料均显示，过早的手术治疗，会因应激反应和手术的打击而加重炎症反应，且容易诱发继发感染。SAP患者推迟手术干预至疾病发生至少4周以后可降低病死率[6]。目前多数学者倾向于早期避免手术而应用药物联合连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)技术治疗SAP，可显著提高患者存活率及明显改善临床预后[7]。一项Meta分析[8]结果显示，CBP治疗SAP的病死率明显低于常规治疗。本文对近年来有关CBP治疗SAP的机制、治疗模式以及治疗效果作一阐述。

1 SAP的发病机制

1.1 胰酶自身消化 胰酶自身消化是SAP最基本的发病机制，氧化应激反应进行性加重了SAP的进展[9]。胰酶在胰腺内被激活后自我消化胰腺及其局部组织，引起胰腺内巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞激活，进而释放TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等炎症介质，从局部进入血液循环的炎症介质诱导机体产生“瀑布样”级联放大反应，全身过度炎症反应诱发SIRS。

1.2 炎症介质的失控性释放 炎症介质的失控性释放是病程进展的关键，炎症介质的升高程度与SAP的严重程度呈正相关[10]。在SAP小鼠模型中，SIRS和代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)并行发展，浸润的巨噬细胞促进炎症反应，同时通过IL-18诱导辅助性T淋巴细胞2介导促炎反应[11]。与SAP发生有关的促炎介质包括TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、一氧化氮(NO)、C反应蛋白(CRP)、血小板活化因子(PAF)、氧自由基；抗炎介质包括IL-4、IL-10、TGFβ；以及核因子-κB(NF-κB)等。它们之间相互关联，相互影响。在基因水平上对RIPK1/NF-κB/AQP8通路进行调控，可减少促炎细胞因子的表达[12]。

1.3 血管通透性增加 血管通透性增加引起腹膜毛细血管中大量蛋白质渗漏至组织液，导致低蛋白血症，有效血容量和血浆渗透压均降低。

1.4 肠道菌群异位 Rychter等[13]通过建立动物模型证实，SAP存在肠细菌以及内毒素易位导致肠源性内毒素作用全身，造成胰腺及远隔器官感染，激活全身免疫系统，促使全身炎性反应的发生，致使患者预后差，病死率增加。

1.5 器官功能衰竭 随着SAP病情的发展，肠麻痹、肠管上皮细胞功能障碍、肠菌和内毒素异位引起内毒素血症，再次激活巨噬细胞和中性粒细胞释放因子和破坏力极强的弹力酶、磷脂酶 Ⅱ 以及自由基，补体系统亦有变化，这种二次打击可造成全身性炎症反应和多器官功能不全，最终导致一个或多个器官功能衰竭，危及患者生命。

2 CBP治疗SAP的作用机制

1960年Scrihner等[14]提出了CBP的概念，又称为连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，是通过弥散和(或)对流、吸附机制，缓慢、连续地进行溶质交换和水分清除的血液净化疗法的统称。血液净化方法包括连续缓慢超滤过、连续静-静脉血液滤过(CVVH)、连续静-静脉血液透析(CVVHD)、连续静-静脉血液透析滤过(CVVHDF)和其他形式的治疗[15]。20世纪80年代CBP开始用于治疗急性肾损伤[16]，现在广泛应用于治疗严重的炎症状态，如败血症、胰腺炎等。

治疗SAP中应用最多的方法是CVVH。CBP通过清除SAP发展过程中过度产生的细胞因子、趋化因子、补体、凝血素、PAF、白三烯和激肽，以克服SIRS和CARS之间的不平衡。Wang等[17]系统性总结了应用CVVH治疗SAP的4项对照研究和7项自身对照研究：在CVVH治疗6 h后，SAP患者IL-1、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IFNγ及TNFα较治疗前明显下降。Dai等[18]发现SAP并发MODS的患者，早期IL-17水平的升高，预示着住院时间延长，器官衰竭、病死率升高，CVVH可显著降低IL-17水平。一项有关CBP治疗SAP并发MODS的研究[19]结果显示，CBP治疗组患者血清TNFα、CRP、IL-6、IL-18、PAF、NO水平均较治疗前明显降低，且治疗组较对照组(内科综合治疗)降低更为明显(P值均<0.001)；与对照组相比，治疗组的APACHE Ⅱ和MODS评分下降更为显著(P值均<0.001)。CRRT除可调节水和电解质、酸碱度平衡维护以及代谢废物清除之外，还具有调节免疫、保护内皮细胞、去除炎症介质和内毒素、维持心血管稳定和调节体温的功能[20-21]。此外，CBP还可清除胸腔、腹腔、肠腔等多余积液，提高组织氧利用率，从而增强脏器功能[22]。有研究[23-24]显示，CBP治疗SAP后全血比黏度高切、血浆比黏度、血小板黏附率均低于对照组(采用常规疗法)，CBP治疗SAP合并MODS患者效果良好，可有效改善血液流变学，降低血清炎症因子水平，阻止病情进一步发展。

一项CBP治疗SAP动物模型实验[25]结果表明，高容量CVVH治疗可以明显降低SAP动物血清中TNFα、IL-6、IL-10等炎性介质的浓度。Yan等[10]发现高容量CVVH不仅能减轻间质水肿和肺不张，还能显著降低出血、透明膜、微血栓和全肺损伤的组织学评分。

综上所述，CBP治疗SAP的主要机制是其能快速清除患者体内过度生成的炎症因子、血管活性物质等，维持体内水电解质平衡、改善血液流变学。但目前CBP治疗SAP缺乏多中心、大样本的研究，其治疗机制还有待进一步证实。

3 CBP的治疗量选择

目前通常以超滤量为标准将CBP治疗量分为4个等级：低容量<20 ml·kg-1·h-1，标准容量20～34 ml·kg-1·h-1，高容量35～50 ml·kg-1·h-1，超高容量>50 ml·kg-1·h-1。2009年一项大型多中心前瞻性随机对照试验RENAL研究[26]显示，高容量与标准容量比较，两组患者的90 d存活率并无明显差异。2013年Uchino等[27]分析了低容量CRRT治疗对临床预后的影响，研究发现应用低容量和标准容量的患者，两组临床预后无明显差别。最近一项研究[28]比较了标准容量和高容量CVVH治疗胰腺炎伴急性肾衰竭的疗效，结果显示血清中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、降钙素原(PCT)和 TNFα水平在高容量CVVH治疗组降低幅度高于低容量组，可见高容量CVVH清除血清炎性介质的能力更强。Abulimiti等[29]发现高容量血液滤过(high-volume hemofiltration，HVHF)能有效降低患者的病死率和并发症，HVHF治疗组和对照组(禁食、减压和静脉注射生长抑素等)的病死率分别为16.7%、31.8%(P<0.05)，并发症发生率分别为11.1%、40.9%(P<0.05)。低容量CBP的治疗效果明显不如高容量和标准容量，且高容量CBP治疗效果更佳。

4 CBP的治疗时机选择

一旦确诊为SAP，若没有低血压或严重出血倾向等禁忌，应该尽早进行CBP治疗[30]。研究[31]发现在SAP患者起病48 h内开始CBP治疗，对患者病情的改善幅度要优于48 h以后。罗建宇等[32]将48 h常规治疗无效的SAP患者分为A、B两组，两组均采用CVVH联合血液灌流(hemoperfusion，HP)的治疗方案，A组治疗时机为继发一个器官功能障碍时，B组治疗时机为继发两个器官功能障碍时，开始CVVH+HP治疗距发病的时间A组比B组短[(69.3±5.4) h vs (89.4±6.9) h，t=11.446，P=0.000]，研究结果显示，A组的APACHE Ⅱ评分、28 d病死率、重症监护室住院时间、机械通气时间、血液净化治疗总时间较B组均明显减少，因此当急性胰腺炎继发一个器官功能障碍且常规治疗效果不佳时应尽早开始血液净化治疗。国内一项针对高脂血症胰腺炎的研究[33]也发现，在发病4～72 h内进行CVVH+HP治疗，既能避免过早开始而过度生成促炎和抗炎细胞因子，又能最理想地改善早期出现的多器官功能衰竭。《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》[34]提出，CRRT治疗SAP的指征是：伴急性肾功能衰竭，或尿量≤0.5 ml·kg-1·h-1；早期伴两个或两个以上器官功能障碍；SIRS伴心动过速、呼吸急促，经一般处理效果不明显；伴严重水、电解质紊乱；伴胰性脑病等。

综上所述，在SAP发病4～72 h内开始CBP治疗，能有效延缓病情，改善预后，降低病死率，故有条件的医院，且同意并能承担CBP治疗费用的SAP患者应尽早开始CBP治疗。

5 CBP治疗SAP的临床应用

5.1 SAP并发腹腔室间隔综合征(abdominal compartment syndrome，ACS) ACS病理生理学与SAP的炎症反应直接相关，胰腺炎症引发急性胰周积液、毛细血管渗漏综合征和麻痹性肠梗阻的级联反应，导致腹腔内压力升高。CBP靠血泵推动血液循环，利用对流转运而清除溶质，具有血流动力学稳定、溶质清除量大、以稳定的速率持续慢超滤脱水的特点，可精确控制人体脱水量，迅速且稳定地降低患者腹腔内压力。大量研究[21,35-36]发现，血中TNFα、IL-6、IL-8水平与腹腔内压力呈正相关，并指出TNFα、IL-6、IL-8可能在ACS的发展中起到重要作用，CVVH可以通过清除血中TNFα、IL-6、IL-8来减轻SAP患者的肠道、间质水肿，从而降低腹腔内压力。进一步研究[37]证实，早期CVVH治疗ACS可有效降低腹内压，改善症状，促进肝肾功能恢复，避免多器官衰竭，降低病死率；若能在ACS的早期阶段应用，可避免患者行开腹手术。2019年世界急诊外科学会重症急性胰腺炎诊治指南[6]中提到，SAP并发ACS是SAP患者的手术适应证，但首先应采用保守方法治疗ACS，如果保守方法无效，再行手术治疗，且推迟手术可明显提高患者生存率。尽管CVVH治疗急性胰腺炎的效果仍存在争议，但CVVH可作为SAP并发ACS患者在进行手术之前保守治疗的一个选择。

5.2 SAP并发急性肺损伤 SAP并发急性肺损伤的概率为60%～70%，若治疗不及时，会进展为急性呼吸窘迫综合征，其相关病死率为25%～30%。Guo等[38]应用CBP治疗SAP伴急性肺损伤，72 h后能明显改善患者动脉血氧分压、氧合指数、肺动脉血氧分压差、呼吸频率等通气功能；此外还发现血清促炎因子TNFα及抗炎因子IL-10水平均降低，但IL-10/TNFα升高，IL-10可以抑制TNFα的活化并抑制过度炎症反应。故CBP可早期应用于SAP并发急性肺损伤的患者。

5.3 高脂血症重症急性胰腺炎(hyperlipidemia-severe acute pancreatitis，HL-SAP) 随着人们饮食习惯改变，HL-SAP的发病率逐年升高，但其确切发病机制尚不明确。有研究[39]发现，早期并快速地将HL-SAP患者血清甘油三酯浓度降至<5.65 mmol/L可以阻止胰腺炎的进一步发展。CVVH特别是HVHF被广泛用于治疗SAP，因为它能有效清除循环系统中过多的炎症介质，帮助维持内环境稳态。然而，CVVH不允许大分子通过血液过滤器，比如甘油三酯。HP能更有效地清除与蛋白质结合的中等质量和大质量的分子和毒素。研究者[40]将HVHF联合HP治疗与单独HVHF治疗进行比较，发现两组患者的全身和局部并发症发生率并无差异，但联合组28 d病死率、ICU住院时间，以及目标血清的脂质水平均较单用组低。在一个随机对照试验[41]中，治疗组采用HVHF联合HP疗法，对照组给予常规疗法，结果显示治疗组的收缩压和舒张压较对照组明显改善(P<0.05)，且心率由134.38次/min降至82.49次/min(P<0.05)，而对照组仍维持较快的心率125.45次/min，可见HVHF联合HP可以有效改善循环；治疗组甘油三酯及胆固醇均显著降低，ICU住院时间明显缩短。HL-SAP的治疗在很大程度上依赖于早期、快速地降低血脂水平，特别是甘油三酯水平。甘油三酯的代谢产物为游离脂肪酸，而游离脂肪酸可以直接损伤胰腺细胞，在血液中积累引起酸中毒，加快胰蛋白酶原的活化，增加血液黏稠度，损伤血管内皮等，加重病情。血浆置换的早期降脂效果优于降脂药物，HVHF联合HP疗法可以作为HL-SAP患者的一项优先选择。

5.4 妊娠合并SAP 一项纳入85例妊娠合并SAP患者的随机对照试验[42]中，观察组选择CVVH，对照组采取常规治疗，结果显示两组孕妇及胎儿的病死率并无显著差异，但观察组患者血清PCT、CRP、TNFα、IL-6和IL-8水平均显著低于对照组(P值均<0.05)。CBP能够有效治疗妊娠合并SAP，帮助患者平稳度过急性期，改善病情，但是能否提高生存率及其安全性还有待进一步的探究。

6 CBP治疗SAP的局限及前景

CBP可能对改善单核细胞的分泌、炎症介质的清除以及免疫平衡重建有很大的益处，但也存在一些局限性。应用CBP治疗存在加快体内药物代谢、营养流失、激活凝血系统等风险[43]。在SAP患者中，有效的循环血液量通常较低，而早期血液净化疗法所消除的过度热量可能导致代谢性酸中毒和凝血[44]。值得注意的是，CBP需要留置大静脉置管，增加了血源性感染的风险。目前血液净化滤过膜材料的选择也是一大难题。选择膜材料不仅要考虑其去除炎症因子的能力，还要考虑临床治疗中白蛋白的丢失，加之滤过膜是直接与人体血液相接触，生物相容性也需着重考虑。国内和国外实验室通过不同的新技术提高了滤过膜的生物相容性，使之能抑制血小板黏附和聚集，抑制补体成分3a和补体成分5a活化[45-46]，但分子结构上具有羧基、羟基和磺基3种不同官能团的聚氨酯及通过N-叔丁基酰胺和β-环糊精的自组装来修饰原始聚醚砜膜形成的改性聚醚砜膜这两个新材料能否应用于临床及其有效性、安全性尚需进一步验证。且目前滤过膜对于炎症因子及抗炎因子的选择性欠佳，有待进一步研究。

虽然CBP能否降低SAP患者病死率尚存在争议，但其对HL-SAP，并发MODS、ACS的SAP患者的治疗效果显著，能有效降低血清炎症因子、血脂水平，改善循环，减少并发症，改善预后。该治疗领域已引起医疗界越来越多学者的关注，具有巨大的发展潜力。目前临床研究异质性较大，尚需更多大样本、多中心的研究为临床工作者提供有力的临床证据。