重症新型冠状病毒肺炎患者抗病毒治疗的药物利用评价：洛匹那韦/利托那韦*

李伟杰，王璐，徐艳娇，郭洁茹，张程亮，刘东，李娟

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

随着研究的不断深入，新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的诊疗方案也在不断更新，但目前尚无针对COVID-19的特效治疗药物。国家卫生健康委员会发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》(以下简称“国家诊疗方案”)[1]推荐试用抗病毒治疗药物洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir，LPV/r)，成人每次400 mg/100 mg，每日2次，口服，疗程不超过10 d。

药物利用评价(drug utilization evaluation，DUE)是在一个给定的医疗卫生制度下，按照预定的标准，评价、分析和解释药物利用的模式[2]。对于药品在临床应用的用法用量、疗程、应用人群等的处方现状及特征分析亦属于药品评价的一部分[3]。目前LPV/r治疗COVID-19的临床应用多基于严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的临床经验和相关基础研究。LPV/r用于COVID-19用药经验及用药特征鲜有报道，笔者在本文借鉴国内外在DUE中对于药品临床应用模式评价的方法，对某重症COVID-19患者定点收治医院使用LPV/r的人群、时机、用法用量、疗程以及联合抗病毒用药进行报道，以期为临床工作者了解该药的临床应用现状并进一步开展评价提供依据。

1 资料与方法

1.1资料收集 某重症COVID-19患者定点收治医院2020年2月1日—2月29日所有服用LPV/r的住院患者病历。纳入标准：在院期间使用LPV/r且在统计时疗程已结束的重症COVID-19患者(重症患者标准根据“国家诊疗方案”[1])。排除标准：截止2020年2月29日正在使用LPV/r治疗的患者。

1.2方法 收集患者信息，包括年龄、性别、基础疾病等信息，收集药物治疗信息包括用药时机(患者初次出现COVID-19相关症状至开始使用LPV/r的时间)、用药剂量、频次、疗程、联合用药情况等。

1.3统计分析 以Excel 2010版录入数据库，计算各数据的构成比(%)。对患者性别、年龄、基础疾病、用法用量进行描述性分析，对LPV/r用药时机和用药疗程按照时间区段进行统计分析。

2 结果

2.1用药人群特征分析 2020年2月该定点医院接受LPV/r治疗的患者共519例，排除302例正在接受治疗的住院患者，共纳入217例。217例患者中，男102例(47.0%)，女115例(53.0%)。患者以老年人居多，>64岁90例，占41.5%，其中>80岁12例，年龄最大为92岁男性患者；<30岁仅9例，年龄最小为14岁男性患儿。

超过一半患者(51.6%)伴有基础疾病，其中高血压最多(30.9%)，其次为糖尿病(16.6%)，其中34例患者同时患有≥2种基础疾病。见表1。

表1 217例患者的基本信息

Tab.1 Primary information of the 217 patients

项目例数构成比/%年龄 <18岁10.5 18～29岁83.7 >29～49岁6329.0 >49～64岁5525.3 >64岁9041.5基础疾病项目例数构成比/% 高血压6730.9 糖尿病3616.6 冠心病125.5 高脂血症83.7 肺部疾病83.7 其他2411.1 无10548.4

2.2用药时机及疗程 用药时机以患者初次出现COVID-19相关感染症状(发热、呕吐、腹泻、乏力、干咳等)至开始使用LPV/r的时间间隔来计算，结果见表2。初次出现症状后1周内开始使用LPV/r的患者仅34例。104例患者(47.9%)出现症状8～14 d开始服用LPV/r，66例患者出现症状2～3周开始服用LPV/r。

217例LPV/r的使用剂量均为400 mg/100 mg，bid，口服，均使用了片剂。给药时间1～19 d。用药时长不超过10 d(包括10 d)159例；其中使用时间在1～5 d为63例，21例为死亡病例，因疾病发展停用LPV/r；用药时间>10 d的有58例，见表2。

2.3抗病毒药物联合用药情况 217例患者中，单用LPV/r抗病毒125例(57.6%)。联合抗病毒用药中，阿比多尔最多，为71例(32.72%)；22例(10.1%)联合使用α-干扰素雾化治疗；联合利巴韦林、奥司他韦各7例(3.2%)。共80例患者同时使用2种抗病毒药物，12例同时使用3种抗病毒药物。

表2 重症COVID-19患者使用LPV/r的用药时机与疗程

Tab.2 The timing and course of LPV/r treatment in severe COVID-19 patients

用药时机/d例数构成比/%1～73415.7>7～1410447.9>14～216630.4>21136.0用药疗程/d例数构成比/%1～56329.0>5～109644.3>10～145023.0>1483.7

2.4不良反应 有18例患者在服用LPV/r期间转氨酶升高，其中14例入院时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)已有不同程度升高。2例患者因转氨酶过高停用LPV/r，其中1例入院时转氨酶已高于正常值，1例入院时转氨酶正常，2例均停药并给予甘草酸二胺口服护肝治疗后转氨酶好转。

另外，本文观察到LPV/r治疗中还出现纳差、腹泻、呕吐、胃胀等胃肠道不良反应，大部分患者可耐受，有4例患者因不耐受胃肠反应更换其他抗病毒药物，更换后胃肠道症状好转。同时观察到2例患者血脂显著升高，2例患者血糖升高，因疾病治疗需要而未停用药物。

2.5患者住院时间分布 217例患者中，27例死亡，190例治愈出院。有15例患者住院时间在7 d内，其中10例死亡，2例转至方舱医院。患者住院时间集中在14～21 d，住院时间在8～14 d的78例(35.9%)，>14～21 d的84例(38.7%)。有40例(18.4%)患者住院时间>21 d，其中最长为33 d。

3 讨论

LPV/r是人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂，可抑制HIV蛋白酶，从而阻止Gag-Pol多聚蛋白的裂解，产生未成熟、无感染力的病毒颗粒。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，升高洛匹那韦血药浓度，提高其抗病毒效果[4]。由于目前没有针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的特效药，基于SARS和MERS的基础和临床研究，多版指南和共识及文献推荐COVID-19患者使用LPV/r[5]。本研究基于217例重症COVID-19患者LPV/r的用药情况进行分析。

3.1用药时机和用药疗程分析 一项多中心对照研究发现，在发病初期(出现症状10 d内)使用LPV/r可以显著降低SARS患者病死率和插管率，但是对于晚期发病>10 d患者，与对照组比较，对病死率和插管率没有显著改善，因此认为LPV/r可降低SARS患者早期体内病毒复制量[6]。近期，一项关于LPV/r用于冠状病毒的快速系统评价指出，LPV/r用于新发感染者的早期治疗有较好效果，而晚期则可能增加病死率[7]。本研究217例患者中，仅74例在发病10 d内开始使用LPV/r，其他患者使用时间较晚。上述患者中，一部分入院前自行在家隔离服用其他药物加重后入院，部分为方舱或者其他医院转诊的重症患者，因此未进行早期LPV/r治疗。另外，有患者入院后先使用其他抗病毒方案，后更换为LPV/r治疗。这一结果无法排除由于初期病床不足、医疗资源紧缺、其他治疗方案等各种因素导致，但是针对抗病毒治疗，如果在能够早诊断的前提下，尽可能早期给予LPV/r可能会有助于提高患者治疗效果。

在国家诊疗方案中，推荐LPV/r疗程不超过10 d。CHU等[8]研究证实，利巴韦林和糖皮质激素冲击疗法的基础上联合LPV/r能够使SARS患者获益，该文献中使用的LPV/r时间为14 d。韩国关于MERS的指南中推荐抗病毒药物使用为10～14 d[9]。本研究中119例LPV/r使用1～9 d，90例使用10～14 d。大部分患者用药时间在国家诊疗方案或者文献推荐的范围内，但是也有少数患者用药时间大于15 d，用药安全性应引起临床关注。

3.2联合抗病毒用药分析 217例患者中，LPV/r联用最多的抗病毒药物为阿比多尔。阿比多尔为预防和治疗流行性感冒的重要药物，可以作用于多种DNA和RNA病毒，因体外实验发现其对SARS有效[10]，因此被推荐用于COVID-19的治疗。浙江省的诊疗经验提示LPV/r联合阿比多尔的49例患者第一次病毒转阴平均时间为12 d[11]。因尚无循证证据支持目前现有的抗病毒药物对SARS-CoV-2有特效，加之抗病毒药物不良反应的叠加，因此在目前抗病毒治疗中，不推荐3种及以上抗病毒药联合使用。本文收集的病例中，有12例患者联合使用3种抗病毒药物，其药物安全性值得临床关注。

3.3不良反应分析 研究发现患者在使用LPV/r过程中，存在AST、ALT升高的情况。COVID-19危重症患者本身存在疾病所致肝损伤的可能，患者体内细胞因子风暴可能会导致机体肝损伤；此外，SARS-CoV-2可能与胆管细胞结合，导致胆管细胞功能障碍，进而导致肝功能异常[12]。有研究显示99例COVID-19患者，有43例患者出现不同程度的肝功能异常，表现为转氨酶升高[13]。肝损伤也是LPV/r的常见不良反应[14]。因此，COVID-19患者在使用LPV/r期间应注意监测患者肝功能指标，注意区分药物性肝损伤和疾病本身对肝脏的影响，尤其对于存在肝功能异常的患者，必要时可给予乙酰半胱氨酸、双环醇和甘草酸制剂等护肝药物。

本文主要依据国家诊疗方案中关于LPV/r的使用推荐进行分析，但是截止目前COVID-19及以往SARS/MERS的冠状病毒治疗中，对于LPV/r的用药时机、疗程、联合抗病毒用药均无权威和统一推荐，因此本文更多的是限于LPV/r在COVID-19治疗中药物使用的现状进行药物利用分析。本研究发现，在重症COVID-19患者的治疗中，LPV/r用法用量基本规范，但也存在患者用药时机差异较大、少数疗程过长、联合用药数目较多的现象，临床应给予重视。另外，用药过程中应密切监测LPV/r肝毒性等相关不良反应，并注意与原发疾病区分。在未来研究中，可以更多关注LPV/r不同的给药时机、疗程、联合用药方案等与临床结局的关系，探索LPV/r在COVID-19治疗中的价值和规范应用，以期进一步促进COVID-19的抗病毒治疗。