不同浓度配比的他扎罗汀倍他米松乳膏治疗寻常型银屑病的疗效观察

陈浩 杨海珍 顾军 温海 李明 刘晓明 郝飞 娄冬华 孙建方

1中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院，南京210042；2北京大学第一医院皮肤科100034；3第二军医大学长海医院皮肤科，上海200072；4第二军医大学长征医院皮肤科200003；5复旦大学附属中山医院皮肤科，上海200032；6大连医科大学附属第一医院皮肤科，大连 116011；7 陆军军医大学第一附属医院皮肤科，重庆400038；8南京医科大学生物统计学系211166

刘晓明现在香港大学深圳医院皮肤科518053；郝飞现在重庆医科大学附属第三医院皮肤科401120

他扎罗汀为第三代维A酸类药物，二丙酸倍他米松为中强效糖皮质激素，二者均为国内外指南中推荐治疗轻中度银屑病的一线外用药物［1-3］。临床研究［4-6］表明，他扎罗汀联合中强效糖皮质激素治疗银屑病具有疗效好、起效迅速、复发率低、不良反应发生率较单药低的特点。因此，他扎罗汀和二丙酸倍他米松复方制剂治疗银屑病具有优势。本研究旨在探索不同浓度配比他扎罗汀/倍他米松乳膏外用对寻常型银屑病的疗效和安全性，筛选人体使用的最佳配比浓度。

对象与方法

一、病例选择

2008 年12 月至2009 年4 月，在中国医学科学院皮肤病医院、北京大学第一医院、上海长海医院、上海长征医院、复旦大学附属中山医院、大连医科大学附属第一医院、陆军军医大学第一附属医院纳入寻常型银屑病患者。

入选标准：临床确诊的寻常型（慢性斑块型）银屑病患者；皮损占体表面积小于20%；年龄18 ～65 岁，男女不限；自愿签署知情同意书。

排除标准：16 周内服用维A 酸类药物者，6 周内服用抗肿瘤药物者，4周内接受光疗或银屑病外用治疗药物者；对维A酸类药物及研究药物中的任何一种组分过敏者；有明显的内分泌疾病、精神病、血液病、肝肾疾病、心脑血管疾病及免疫功能低下等系统疾病者；孕期、哺乳期及3 个月内准备受孕的妇女；其他严重类型的银屑病患者；需要合并使用系统治疗药物的银屑病患者；合并的疾病需要应用其他治疗，影响本研究观察者；参加本研究前3 个月内曾参加过其他临床研究者；受试者依从性差、不适合外用药物或试验药物治疗等研究者认为不适宜入选参加本研究者。

二、试验药物与研究方法

1.试验药物：他扎罗汀/二丙酸倍他米松（按倍他米松计）乳膏浓度配比分别为0.025%/0.025%、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05% 和0.05%/0.05% ，15 g/支；批号分别为20081103、20081104、20081106、20081105。乳膏基质作为对照，15 g/支，批号为20081101。试验药物和对照药物均由重庆华邦制药有限公司提供。

2.研究方法和过程：本研究为多中心、随机、双盲、多个浓度配比对照临床研究，中国医学科学院皮肤病医院皮肤科（40 例）、北京大学第一医院皮肤科（20例）、长海医院皮肤科（20例）、上海长征医院皮肤科（30 例）、复旦大学附属中山医院皮肤科（20 例）、大连医科大学附属第一医院皮肤科（30 例）及陆军军医大学第一附属医院皮肤科（20 例）7个研究中心共纳入180例寻常型银屑病患者。本研究通过中国医学科学院皮肤病医院伦理委员会批准（批件号：2008临审第47号），并经国家药品监督管理局批准进行临床研究（批件号：2007L04104）。所有受试者均签署知情同意书。

试验开始之前，所有药物按照随机、盲法要求进行分装，每个编号对应某一浓度配比的试验药物或空白乳膏基质，试验药和对照药的规格、包装完全一致。为保证各组受试者分配的平衡性，本研究采用按中心分层分段进行随机。用于药品随机编盲的随机数字表由南京医科大学生物统计学系提供，利用SAS 统计软件产生，随机方法及分组情况均对研究者和受试者保密。受试者按1∶1∶1∶1∶1比例随机分入他扎罗汀倍他米松乳膏试验1 组（0.025%/0.025%）、2 组（0.05%/0.025%）、3 组（0.025%/0.05%）、4组（0.05%/0.05%）以及乳膏基质对照组。将药物均匀涂于皮损区域，每晚1 次，连续用药4周。眼睛和其他黏膜部位避免接触药物，避免日晒。治疗2周无效者可中止试验，接受其他治疗。

三、疗效观察和评估

1. 观察方法：分别于用药前及用药后第1、2、4 周随访，评价患者临床症状和体征，评估银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）。记录受试者的用药依从性（用药依从性=实际用药次数/要求用药次数×100%）、合并用药和不良事件信息。

2.疗效评估：主要疗效指标为每次随访时改善达银屑病皮损面积和严重程度指数75（PASI75）的患者比例。次要疗效指标包括每次随访时各组达PASI90 的患者比例，计算PASI 评分下降值、PASI下降率。

3.安全性评估：记录临床试验期间发生的所有不良事件，包括严重、重要、一般不良事件。重要不良事件指除严重不良事件外发生的任何导致采取针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和实验室检查指标明显异常的情况。记录应对不良事件的措施及转归。评价不良事件严重程度与试验药物的相关性。研究者根据不良事件的可耐受性、是否妨碍日常生活等将严重程度分为轻度、中度和重度；采用国内常用的因果关系分析法，将不良事件和药物的相关性分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关，其中前3项属于药物的不良反应。

4.剔除标准：经复核不符合入选标准或符合排除标准者；发药后即失去联系，无任何随访资料者；受试者撤回知情同意书；严重违反试验方案者。

5. 统计学方法：采用SAS 9.1.3 软件进行统计分析。多组前后变化值间的比较用方差分析和LSD-t检验；多组分类指标的比较用χ2检验或Fisher精确概率检验；采用CMH 法分析各组PASI 反应率差异；不良事件用Fisher精确概率检验进行组间比较。采用末次观测值结转法（last observation carried forward，LOCF）估计主要和次要疗效指标的缺失值。所有假设检验采用双侧检验。除多重比较外，α 均为0.05；率的多重比较时，α = 1-（1-0.05）1/4=0.012 7［7］。

结 果

一、一般资料

1.试验完成情况：全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）均为180 例，每组36 例。符合方案集（PPS）167 例，剔除5 例（2.78%）；脱落的14 例（7.78%），其中6 例完成2 周随访，但未完成4 周随访，按方案规定纳入合格病例，试验1、2、3、4 组分别为33、35、35、32例，对照组32例。

2.基线特征：各组间年龄、性别、病程、身高、体重、BMI、治疗史、伴随其他疾病等差异均无统计学意义（P ＞0.05）。各组各部位皮损面积、红斑和鳞屑的严重程度比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），但组间下肢斑块肥厚严重程度差异有统计学意义（χ2= 10.87，P ＜0.05）。试验1、2、3、4 组及对照组PASI 评分分别为7.57 ± 4.90、6.16 ± 3.71、8.04±5.50、6.16±3.57、5.92±3.77，差异无统计学意义（F=1.76，P=0.14）。各组的基线资料均衡，具有可比性。

3.依从性和合并用药：各组用药依从性总体差异无统计学意义（χ2=2.15，P ＞0.05）。完成病例中6例的用药依从性未达80%～120%，但不影响对药物疗效和安全性的评价。治疗期间，各组合并用药比例比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。除1 例受试者因合并使用系统治疗药物被剔除外，无其他违背方案的合并用药。

二、疗效评估

1.各组PASI75比较：FAS集中，治疗1、2周时，各组间达PASI75 的患者比例差异无统计学意义（P ＞0.05）。用药4 周后，各组间达PASI75 的患者比例差异有统计学意义（P ＜0.01），且各试验组均显著高于对照组（均P ＜0.012 7），见表1。

2.各组PASI90比较：FAS集中，治疗1、2周时，各组间达PASI90 的患者比例差异无统计学意义（P ＞0.05）；用药4周后，各组间差异有统计学意义（P ＜0.01），试验1、2、4 组显著高于对照组（均P ＜0.012 7），见表1。

3.各组PASI 评分下降率比较：FAS 集中，用药1、2、4周时，各组PASI评分下降率差异均有统计学意义（F=4.47、6.46、10.97，均P ＜0.01）。两两多重比较显示，各次随访中试验组下降率均显著高于对照组（均P ＜0.012 7）；用药4周后，各试验组显著高于对照组（均P ＜0.001），见表1。

4.各组PASI 评分下降值比较：FAS 集中，用药1、2、4周时，各组间PASI评分下降值差异均有统计学意义（F=4.71、6.48、8.57，均P ＜0.01）。用药1周时，试验1、2、4组PASI评分下降值均显著高于对照组（均P ＜0.012 7）；用药2、4周时，各试验组均显著高于对照组（均P ＜0.012 7），见表1。

PPS集分析结果与FAS集相似。

三、安全性评价

试验1、2、3、4 组分别有12 例（33.33%）、9 例（25.00%）、5 例（13.89%）和5 例（13.89%），对照组3例（8.33%）发生不良事件。其中，试验1、2、3、4组分别有11例（30.56%）、8例（22.22%）、2例（5.56%）和4 例（11.11%）和对照组2例（5.56%）发生不良反应。试验1 组不良反应发生率显著高于对照组（P=0.012），其他试验组与对照组比较差异无统计学意义（均P ＞0.05）。不良反应主要表现为用药部位出现轻中度瘙痒、红斑、疼痛、脱屑、干燥等皮肤局部刺激症状，不影响继续用药，无需特殊处理或适当处理后（减少剂量、暂停用药或永久停药）均可缓解。

试验1、2、3、4 组分别有1 例（2.78%）、2 例（5.56%）、1例（2.78%）和2例（5.56%）和对照组1例（2.78%）发生重要不良事件，组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。各组治疗前后血、尿常规及血生化的检查，共8 例异常报告有临床意义，但患者均无相应的临床症状或体征，其中2例与试验药物可能有关，包括试验1组中1例甘油三酯升高，试验2组中1例丙氨酸转氨酶升高。

讨 论

银屑病为常见的炎症性、增生性皮肤疾病，约80%患者为轻中度，需要高效安全的外用制剂治疗。临床研究［4］表明，他扎罗汀与不同糖皮质激素联合使用的疗效比单药更好，表明复方制剂可成为银屑病的治疗药物。

他扎罗汀倍他米松乳膏Ⅰ期人体耐受性试验［8］表明，3倍临床浓度即0.15%/0.15%连续多次给药是安全的。临床研究［9］表明，0.05%和0.1%他扎罗汀乳膏治疗银屑病的疗效相当，但0.1%他扎罗汀乳膏局部刺激性较大，患者不能耐受。综合考虑获益/风险比，本研究采用他扎罗汀和二丙酸倍他米松的临床常用浓度0.05%和1/2临床浓度及其组合进行浓度配比的探索研究，结果显示，采用浓度配 比 分 别 为0.025%/0.025% 、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05%、0.05%/0.05%的他扎罗汀倍他米松复方乳膏制剂治疗寻常型银屑病4 周后，改善达PASI75 和PASI90 的患者比例、PASI 评分下降值及下降率均高于乳膏基质对照组。其中，试验4组的综合疗效表现更突出。此外，用药1周后各试验组PASI 评分下降值及下降率均高于对照组，提示他扎罗汀倍他米松复方制剂在1 周内即可起效。在安全性方面，不同配比浓度他扎罗汀倍他米松乳膏的耐受性表现均良好。

表1 寻常型银屑病治疗4周后改善达PASI75或PASI90的患者比例及PASI评分下降率、下降值的比较（FAS数据集）

综合疗效和安全性分析，他扎罗汀倍他米松乳膏治疗寻常型银屑病疗效明确，安全性高，其中0.05%/0.05%他扎罗汀二丙酸倍他米松乳膏的疗效在多个指标上有优于其他试验组的趋势，安全性与其他浓度组相当，可作为后续临床试验的推荐用药。

利益冲突 他扎罗汀倍他米松乳膏为化学药品注册分类1.5 类的新药，本试验为他扎罗汀倍他米松乳膏上市前临床试验的一部分，属于Ⅱa 期临床研究，试验数据已上报国家药品监督管理局，并作为他扎罗汀倍他米松乳膏批准上市的支持证据之一。重庆华邦制药有限公司作为申办方，提供本次试验使用的试验药物，向研究中心的临床研究机构支付了本次试验所需的经费，并按照《药品临床试验管理规范》（GCP）中的要求对本次试验的实施过程进行了监督。除此之外，重庆华邦制药有限公司与本文作者之间无其他资助或服务关系