慢性HBV感染免疫控制期的抗病毒治疗

周路路， 刘 娜， 李春霞， 东 冰， 张 楠， 任丹丹， 徐光华

延安大学附属医院 感染病科， 陕西 延安 716000

慢性HBV感染免疫耐受期患者自发地出现免疫清除后大部分患者进入免疫控制期[1]，此期患者血清抗-HBe阳性，HBV DNA通常检测不到或处于低水平(<2000 IU/ml)，血清HBsAg一般为低水平(<1000 IU/ml)，并伴有持续正常的ALT和轻度肝脏炎症坏死及纤维化。目前国内外对免疫控制期患者是否启动抗病毒治疗认识尚未达成统一，2015版亚太肝病学会慢性乙型肝炎(CHB)管理指南[2]、2018版美国肝病学会CHB指导声明[3]意见对此期患者通常不推荐抗病毒治疗，如有条件可行肝组织活检明确肝脏炎症及纤维化后启动抗病毒治疗。但2017版欧洲肝病学会慢性HBV感染临床管理指南[4]、我国2019版CHB防治指南[5]对该期有肝硬化、肝癌家族史的患者，无论肝组织是否存在损伤，均建议抗病毒治疗。慢性HBV感染免疫控制期患者是否给予抗病毒治疗依然存在争议，本文通过对这部分患者诊治进展予以总结，给临床医生的诊疗提供参考依据。

1 反对抗病毒治疗

免疫控制期的CHB患者一般无疾病进展，不良事件发生率低，且部分患者可以发生HBsAg自然阴转，同时抗病毒治疗启动后面临着一系列问题。因此对于该期患者通常定期随访监测，以便了解病情变化。

1.1 疾病进展及不良事件发生率低 免疫控制期CHB患者机体对HBV DNA经历免疫清除后病毒处于低水平复制，肝脏一般无损伤，因此对这部分患者不推荐抗病毒治疗。Papatheodoridis等[6]对335例免疫控制期患者肝脏病理进行分析，结果显示ALT持续正常，HBV DNA<20 000 IU/ml患者≥G2、S2所占比例分别为10%、8%。Wong等[7]用瞬时弹性成像测量361例免疫控制期CHB患者肝脏硬度值了解其肝纤维化程度[肝脏硬度值为(5.4±1.5)kPa]，并对所有患者定期随访4年，仅有2.8%的患者疾病存在进展(肝脏硬度值升高>30%)。有学者[8]对52例免疫控制期CHB患者随访5～13.5年，其中11例患者行肝组织活检，肝脏未见明显损伤，随访结束时无肝硬化、肝癌的发生。Tong等[9]对146例HBeAg阴性慢性HBV感染者进行1.7～14.3年随访，无患者发展为肝硬化，仅有2例患者进展为肝细胞癌 。以上表明此期患者机体免疫对病毒复制达到有效控制，肝脏炎症、纤维化得到缓解，且肝硬化、肝癌的发生率低，无需抗病毒治疗。

1.2 部分患者出现HBsAg自然阴转 现有的抗病毒药物无法阻止cccDNA表达，只能使部分患者治疗后达到临床治愈[10]。而免疫控制期的CHB患者同样可以发生HBsAg自然阴转，Habersetzer等[11]分析315例CHB患者临床转归，其中免疫逃逸期抗病毒治疗的患者(n=73)、免疫控制期未治疗的患者(n=109)每年发生HBsAg清除比例分别为1.01%、2.24%。Yeo等[12]通过Meta分析对42 588例CHB患者进行回顾性分析，结果显示发生HBsAg清除1、5、10、15年累积发生率分别为1.02%、4.03%、8.16%、17.99%，HBeAg阴性CHB患者血清HBsAg清除率(1.33%； 95%CI： 0.76～2.05)高于HBeAg阳性CHB患者(0.40%； 95%CI: 0.25～0.59)，HBsAg(2.74 log10IU/ml vs 3.90 log10IU/ml)和HBV DNA(6.61 log10IU/ml vs 7.71 log10IU/ml)低水平的患者更易发生HBsAg清除，与其性别、基因型以及是否抗病毒治疗无关。Chen等[13]对164例低病毒载量(HBV DNA<200 IU/ml)、HBeAg阴性慢性HBV感染者平均随访8.5年， HBsAg<400 IU/ml组(n=35)、HBsAg>400 IU/ml组(n=129)患者HBsAg清除累积发生率分别为20%、3.88%。免疫控制期CHB患者随着特异性抗病毒免疫的增强，HBV DNA被机体清除或持续抑制后使部分患者发生HBsAg自然阴转，一般不予以抗病毒治疗。

1.3 药物耐药、副作用以及经济负担 近年来抗病毒药物在临床上广泛应用，有效地减少了肝硬化和肝癌的发生，但随之带来一系列新的问题，例如药物耐药、毒副作用以及经济负担等[14]。Tenney等[15]分析了663例CHB患者长期口服恩替卡韦抗病毒治疗效果，首次接受恩替卡韦抗病毒治疗的患者5年累积耐药发生率、病毒学突破率分别为1.2%、0.8%。Kwon等[16]评估替诺福韦对初治CHB患者(n=572)的疗效及安全性，治疗144周后7.5%(n=43)的患者出现药物副作用，而 Buti等[17]研究发现替诺福韦抗病毒治疗7年，约1.7%的患者出现不同程度肾功能减退。Zhang等[18]对632例CHB患者4个月费用及其影响因素进行分析，436例门诊患者平均花费107美元，药费占74%。慢性HBV感染目前尚无根治办法，抗病毒治疗一旦开启动辄5年、10年，甚至需要终生服药，这将给患者带来巨大的经济负担[19]。部分患者可能由于各种原因自行停药，不仅增加耐药风险，同时会造成病毒大量复制导致肝衰竭，甚至肝硬化、肝癌的发生，因此对于免疫控制期的患者抗病毒治疗需慎重。

2 支持抗病毒治疗

近期有研究显示免疫控制期的患者疾病仍然存在不同程度进展，肝脏伴有损伤，部分患者可以发生肝炎活动甚至进展为肝硬化、肝癌，且该期患者抗病毒治疗后取得了良好的效果，因此建议积极启动抗病毒治疗。

2.1 年龄、性别、家族史对疾病的进展影响 免疫控制期CHB患者随着年龄的增长和病史的延长，低病毒载量HBV DNA长期在体内复制导致肝细胞不断经历坏死与修复，使肝脏有不同程度损伤。刘志红[20]对215例ALT持续正常、HBV DNA阳性慢性HBV感染者行肝脏病理分析，发现年龄>40岁，无论HBeAg是否阳性，均有一半以上患者肝脏存在明显损伤(≥G2、S2)。而Chen等[21]对483例发生HBeAg血清学转换的CHB患者中位随访11.5年，根据年龄分为A组(<30岁)、B组(31～40岁)、C组(>40岁)，随访15年A组(n=218)肝炎活动、肝硬化、肝癌累积发生率分别为31.2%、3.7%、2.1%，C组(n=66)相应的比例为66.7%、42.9%、7.7%，与A组相比，C组发生肝炎活动、肝硬化和肝癌的HR分别为2.95、17.6、5.22。慢性HBV感染者不良事件的发生存在着显著的性别差异，男性肝癌的发生率是女性的3倍，与性激素水平有关，雄激素可上调HBV RNA转录和炎性细胞因子表达从而促进肝癌的发生[22-23]。 HBV或HCV感染伴有肝癌家族史的患者与健康人相比，肝硬化、肝癌发生风险可增加70倍[24]。Liu等[25]研究中国人肝癌家族史与HBV感染的关系，回顾性分析9944例HBV感染者，包括肝癌患者2011例，其中HBeAg阴性有肝细胞癌家族史的CHB患者发生肝癌的风险是无家族史患者的3.5倍。可见对于免疫控制期年龄较大(>40岁)，尤其是HBeAg延迟转换、有肝硬化和肝癌家族史的男性患者，疾病进展的风险将明显增加。

2.2 HBsAg、HBV DNA水平与疾病进展的关系 免疫控制期CHB患者HBV DNA通常检测不到或处于低水平(<2000 IU/ml)，血清HBsAg一般为低水平(<1000 IU/ml)，但在实际临床工作中部分患者HBsAg>1000 IU/ml，甚至出现病毒复制活跃。有研究[26-27]表明，低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者HBsAg>1000 IU/ml与肝癌的发生关系密切。Tseng等[28]对此期患者进行多因素分析发现，HBsAg>1000 IU/ml组和HBsAg<1000 IU/ml组相比，前者肝细胞癌发生率更高(调整风险比为13.7，95%CI： 4.8～39.3)。Choi等[29]对104例HBV DNA>2000 IU/ml非活动期患者随访3～10年，结果表明HBV DNA载量是预测肝炎再活动的独立危险因素，肝炎活动5年、10年累积发生率分别为13.7%、15.5%，肝硬化和肝癌5年、10年累积发生率分别为2.9%、9.9%。韩国另一项单中心队列研究[30]显示，HBV DNA≥ 2000 IU/ml、HBeAg阴性且无肝硬化的CHB患者与免疫逃逸期抗病毒治疗的患者(n=546)相比，未经治疗组(900例ALT持续正常、396例ALT轻度升高患者)发生肝癌、器官移植和死亡风险更高，HR分别为1.76(95%CI： 1.00～3.10，P=0.04)、2.14(95%CI： 1.09～4.21，P=0.03)。以上表明及时有效抗病毒治疗可能会改善此期部分患者的临床结局。

2.3 肝脏存在不同程度损伤 目前国内外各大指南均认为免疫控制期CHB患者ALT持续正常，肝脏一般不存在损伤，因此对这部分患者通常不建议抗病毒治疗。但随着肝活检在临床上广泛应用，感染科医生逐渐发现ALT水平并不能准确反映肝组织变化。Chao等[31]对830例ALT正常CHB患者进行荟萃分析，在不考虑HBeAg状态、HBV DNA水平、年龄、家族史的情况下，20.7%的患者肝脏存在显著纤维化(≥F2)。本团队白萧萧等[32]对328例HBeAg阴性CHB患者行肝组织活检，根据其血清学指标分为免疫控制期组(n=176)、免疫逃逸期组(n=162)，免疫控制期患者≥A2/F2比例为31.3%，免疫逃逸期患者

2.4 良好的抗病毒治疗效果 最近有学者对ALT正常或轻度升高CHB患者抗病毒治疗进行了探讨，发现不仅可以实现良好的病毒学应答，同时能够改善肝脏组织学损伤，减少肝硬化、肝癌的发生。Tseng等[34]对82例ALT水平持续正常CHB患者行肝组织活检，对达到抗病毒治疗指征的42例患者按随机对照原则分为恩替卡韦组(n=22)、安慰剂组(n=20)，抗病毒治疗1年后发现恩替卡韦可有效抑制病毒复制，免疫控制期CHB患者(n=15)治疗后组织学改善率为46%。Yan等[35]分析了235例ALT水平正常或轻度升高CHB患者肝脏病理组织，对达到抗病毒治疗指征的HBeAg阳性(n=96)、HBeAg阴性(n=72)CHB患者分别给予恩替卡韦、阿德福韦酯抗病毒治疗，治疗72周后两组患者病毒学应答率分别为74.3%、90.7%，并对所有经治患者行二次肝活检，发现抗病毒治疗可有效改善CHB患者肝纤维化分期，减少肝硬化的发生。Hoang等[36]对美国和台湾地区3165例ALT水平正常或轻度升高的CHB患者进行回顾性分析，包括治疗组(n=283)、未治疗组(n=2882)，其中治疗组HBeAg阴性238例，结果表明年龄>40岁、HBV DNA>2000 IU/ml的患者长期抗病毒治疗可降低肝癌的发生率，与血清ALT水平无关。可见有效的抗病毒治疗可以使免疫控制期的部分患者获益。

3 总结

近20年来由于乙型肝炎疫苗普及和抗病毒药物在母婴阻断中广泛应用，我国新发慢性HBV感染者呈逐年下降趋势，且免疫耐受期患者每年以10%左右自发地向免疫清除期过渡而成为HBeAg阴性慢性HBV感染者，免疫控制期CHB患者人数明显增加[37-38]。随着慢性HBV感染人口逐渐进入老龄化，此期患者同样面临着一系列肝脏相关的问题，如肝纤维化、肝细胞癌以及肝移植和死亡的风险[39]，若对其长期随访监测，部分患者可能错失治疗时机。临床医生应根据患者的病毒学、免疫学指标、影像学检查以及年龄、性别、家族史等对病情进行全面评估，疾病进展风险高的患者可及早干预，积极启动抗病毒治疗，有望自然阴转患者则定期随访监测，从而达到精准治疗使更多的患者能够真正获益，同时能够进一步获得大样本、多中心的临床试验数据，为这部分患者抗病毒治疗提供更多的循证医学证据。