尼莫地平联合替罗非班在脑血管介入术中急性血栓形成的应用

刘远来，彭爱萍，孙异春，何咏超

南方医科大学附属小榄医院，广东 中山528415

随着介入技术的飞速发展，介入材料的不断进步及更新，需要行脑血管介入检查及介入治疗的患者越来越多，介人栓塞术已经成为治疗颅内动脉瘤的最重要手段［1］，但是在血管内介入检查及治疗等操作过程中，由于导丝、导管等物理刺激、弹簧圈、支架或对比剂浓度过高等原因，容易导致脑血管痉挛，血管痉挛得不到缓解，脑血流缓慢，很快可导致血栓形成，术中出现支架内血栓形成或载瘤动脉血流较前延缓甚至血管不显影，定义为术中血栓栓塞事件［2］，如何快速缓解血管痉挛及防止血栓形成，是目前研究的热点之一，对于尼莫地平或替罗非班在脑血管病介入治疗中的作用相关研究较多，多数认为其对于缓解脑血管痉挛或防治血栓形成疗效肯定［3-6］，但未见有关于尼莫地平与替罗非班两者联合应用的报道。本研究选取2016年5月～2019年5月行介入检查或治疗的152例患者，术中发现脑血管痉挛及血栓形成19例，均予尼莫地平从导管动脉推注，缓解血管痉挛后，再序贯应用替罗非班，阻止血栓形成及溶解血栓，疗效显著。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院于2016年5月～2019年5月需行介入治疗及检查的病例共152例，全部行脑血管造影及介入治疗。纳入标准：年龄28～81岁，动脉瘤有无破裂不限，有无糖尿病不限，性别不限。排除标准：严重心肺功能不全，无法耐受麻醉及手术；hunt-hess 5级动脉瘤，恶性高血压，应用药物难于控制者；特殊过敏体质者。患者平均年龄48.0岁。术中脑血管痉挛及急性血栓形成19例，其中男8例，女11例；破裂动脉瘤16例；未破裂动脉瘤3例，支架辅助栓塞12例，单纯弹簧圈栓塞7例。所有病例均经过本院伦理学审查同意。

1.2 影像学表现

19例患者，术前均行CTA检查，诊断为颅内动脉瘤，自发性蛛网膜下腔出血。其中：前交通动脉瘤破裂4例，大脑中动脉动脉瘤破裂6例（伴有血肿4例）；后交通动脉瘤破裂4例，椎动脉夹层动脉瘤破裂2例；未破裂动脉瘤3例，其中2例为大脑中动脉动脉瘤。1例为后交通动脉瘤。

1.3 治疗方法

自发性蛛网膜下腔出血患者术前静脉泵入尼莫地平（尼莫同，德国拜耳公司，规格：10 mg/50 mL）4 mL/h，口服或胃管注入负荷量尼莫地平及阿司匹林各300mg，未破裂动脉术前常规口服阿司匹林100 mg及波立维75 mg 3～5 d。手术为全身麻醉下，采用Seldinger技术穿刺股动脉，置入6 F动脉鞘，用5 F单弯导管行全脑血管造影，3D造影，明确动脉瘤位置、大小、瘤颈情况后，决定是否行支架辅助栓塞。将6 F导引导管置于颈内动脉岩骨段或椎动脉上段，术中常规肝素华，在造影或治疗过程中，发现血管痉挛，血管呈腊肠样改变，管腔变小，血流缓慢，充盈缺损，远端血管不显影，考虑有血管痉挛及急性血栓形成，立即予尼莫地平与生理盐水按1∶4比例稀释，以0.1 mg/min从导引导管缓慢推注，密切留意患者血压变化。根据血压变化调整推注速度，保持收缩压不低于90 mmHg为宜，若血压过低，应减慢推注或暂停推注，同时与麻醉师商量调整血压。切忌血压忽高忽低，持续动脉瘤内推注剂量3～10 mg不等的尼莫地平后，复查造影即可见痉挛血管缓解，管径变大，再序贯应用替罗非班，一般替罗非班用量为0.5～1.0 mg，用20～40 mL生理盐水稀释，推注速率为2～5 mL/min，每隔2～3 min行血管造影，直至管腔通畅，管腔内充盈缺损消失，所有病例经灌注替罗非班后，管腔通畅有不同程度好转，再继续填塞动脉瘤。最后造影见动脉瘤不再显影，致密填塞，术后即刻及第2、5天行头颅CT复查，了解有无迟发脑梗塞，同时观察患者生命体征及肢体活动情况。其中1例左侧大脑中动脉动脉瘤破裂患者，术中有部分弹簧圈逃逸，部分阻塞中动脉上干，导致上干血流缓慢，术后复查CT有多发性脑梗塞，患者有偏瘫失语，经三高治疗，高压氧及针灸等治疗好转。

2 结果

19例患者在造影或治疗过程中，发现血管痉挛，急性血栓形成，经尼莫地平联合替罗非班经导引导管内推注后，即时造影显示血管痉挛好转，远端血管显影良好，充盈缺损消失，术后复查CT有2例出现腔隙性脑梗塞，1例临床症状较重，其余患者CT未见再出血及梗塞。术后随访1月～1年，所有病例无再发脑梗塞及出血。

典型病例1：患者右侧大脑中动脉动脉瘤破裂，行动脉瘤介入栓塞。术前造影见右侧颈内动脉、大脑前动脉及大脑中动脉显影良好（图1）。术前常规肝素华，行右侧中动脉动脉瘤介入栓塞治疗，Guiding到位后不久，见右ICA痉挛严重，远端大脑前动脉无显影（图2）；快速经动脉推注尼莫地平及替罗非班后，可见血管痉挛解除，远端大脑前动脉显影（图3）。

典型病例2：患者左侧颈内动脉后交通段动脉瘤破裂出血，术前造影提示左侧颈内动脉和大脑前动脉A1段显影良好（图4），急诊栓塞治疗中，颈内动脉C1段痉挛，C7段急性血栓形成，左侧大脑前动脉A1段无显影（图5），立即予尼莫地平注射液8 mL和替罗非班注射液6 mL导引导管内缓慢推入，10min后造影提示颈内动脉痉挛缓解，血栓溶解，左侧大脑前动脉A1段再次显影（图6）。

3 讨论

现代介入技术的不断进步，介入治疗病例逐渐增多，术中导致血管痉挛及急性血栓形成的病例必然有所增加，急性缺血性脑卒中引起的脑组织缺血缺氧性坏死，致残率及病死率极高，已严重威胁人类的安全［7］。有研究发现，对于超出溶栓时间窗患者，在常规治疗基础上联合动脉导管内局部给予替罗非班可明显改善疗效极其神经功能［8］。在栓塞过程中出现急性血栓形成，从而导致血管栓塞，其发生率高达2%～18%［9-10］，且有超过3%患者因此留下永久的神经功能障碍甚至死亡［11］，因此，如何快速处理血管痉挛及溶解血栓，是治疗成功的关键。

本研究发现，在脑血管造影或治疗中，发生急性血栓形成的原因有以下几个方面：术前抗凝、抗血小板不充分，术中全身肝素化不足；血管内操作致血管内膜损伤，诱发血小板聚集形成血栓；颅内支架植入，局部血流动力学改变，诱发血栓；长时间导管导丝的机械刺激引起血管痉挛致血流缓慢形成血栓；患者特殊体质，阿司匹林抵抗。盐酸替罗非班（欣维宁）是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，血小板参与血栓形成，血小板激活、粘附、聚集是动脉内血栓形成的关键起始步骤，各种因素导致的血小板活化、聚集最终均通过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体这一最后途径。因此，阻滞该受体的药物更具有抗血小板活化作用。盐酸替罗非班在血栓形成过程中会抑制血小板聚集，机制为抑制血小板聚集的介导主体凝血因子，与抗血小板产生的作用相同［12-13］。替罗非班对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具有高度亲和力，且具有可逆性（剂量依赖），能够阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合［14］，从而抑制血小板活化、粘附、聚集，达到抗血小板作用［15］。替罗非班半衰期只有1.6 h，给药后起效快，5 min后对血小板抑制作用可达96%，其对全身纤溶系统影响小，停用2～4 h后血小板功能基本恢复正常，在颅内动脉瘤栓塞术中，因其较好的抗血小板聚集作用及较短的半衰期，替罗非班得到了较多的应用［16-18］。替罗非班还能分解新鲜血栓簇，改善新鲜梗死组织的微循环，抑制微循环血栓，具有一定的神经保护功能。有研究认为介入栓塞动脉瘤出现急性血栓形成时使用微导管靶向注射替罗非班溶栓是一种有效及安全的治疗方法［19］。

脑血管痉挛是指脑动脉在一段时间内呈异常的收缩状态。是脑动脉的极度收缩或平滑肌不能弛缓造成的结果。它既是动脉瘤破裂出血、脑外伤、手术等引起的蛛网膜下腔出血后最主要的并发症，同时也是缺血性脑损伤的主要原因。脑血管造影的研究结果表明，在蛛网膜下腔出血的患者中，脑血管痉挛发生率可高达70%。目前关于脑血管痉挛的发病机理尚未完全阐明，累积的研究表明，是一个多因素、多步骤的复杂的病例过程，其共同途径是：血管平滑肌细胞的钙离子内流和细胞内钙库中钙离子释放，使胞浆的钙离子超载。

尼莫地平是一种经典的钙离子抑制剂，易通过血-脑屏障抑制血管平滑肌收缩,改善血管痉挛及神经细胞的缺血缺氧,从而改善神经细胞损伤［20-21］。尼莫地平属钙通道阻滞药，是当前临床防治脑血管痉挛的首选药物，但单药效果较为有限［22］，正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效的阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的，由于其高脂溶易于穿过血脑屏障并选择性的作用于脑血管和脑组织，全身反应小，起效快，尼莫地平还可增强自噬的激活，减少海马CA1区神经细胞损伤，改善大鼠的神经功能［23］。尼莫地平为钙离子拮抗剂，具有扩张血管、促神经再生、神经保护等作用，是目前治疗脑血管痉挛的一线药物［21］，同时能增强神经元对缺血缺氧的耐受性，对脑梗死区细胞外Ca2+内流进行阻断，使其梗死区域缩小，发挥脑神经元保护作用［24-25］；脑血管痉挛是致残及致死的主要原因之一，尽早实施有效治疗十分必要［26-30］。首先应用尼莫地平推注，缓解血管痉挛，待血管痉挛解除后，应用替罗非班，能溶解新鲜血凝块，阻止血栓继续形成，替罗非班在动脉溶栓中比静脉给药有以下优点：首先，稍高浓度的替罗非班可以直接到达目标血栓，相当于接触溶栓，在短时间内迅速减小甚至消除血栓，从而实现快速有效地开通闭塞血管。其次，小剂量的替罗非班动脉给药可以达到与大剂量静脉给药相同的抗血小板聚集效果,更大程度地减小出血并发症的发生概率。最后，替罗非班的量可以根据血栓溶解情况做出调整。实时可视，为介入手术顺利完成创造条件。

随着介入神经放射学的不断发展，介入手术中血管痉挛及血栓形成的处理及认识不断深入，以及治疗技术的不断提高，介入栓塞材料的不断进步，介入治疗追求更加安全，本组19例患者，全部采用尼莫地平联合替罗非班治疗，效果显著，这只是临床经验，但应用尼莫地平及替罗非班的量无临床指南，本研究因例数较少，可能存在偏差，其安全性和有效性仍需大宗病例和长期随访证实。