沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低心力衰竭患者超声、生化、临床方面的短期疗效

罗 烨，欧阳昆富，陈延军

北京大学深圳医院心内科，广东 深圳 518036

心力衰竭是发病率、死亡率和生活质量下降的主要原因［1］。射血分数降低心力衰竭（HFrEF）是指左心室射血分数降低的心力衰竭［2］。里程碑性研究PARADIGMHF表明，沙库巴曲缬沙坦较依那普利显著降低心血管死亡和因心力衰竭住院风险，且具有较好的安全性和耐受性［3］。2016年欧洲心脏病学会指南推荐血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂替代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）用于射血分数降低心力衰竭患者［2］。在临床诊疗过程中，我们观察到HFrEF患者在传统抗心衰治疗基础上使用ACEI后心功能有所改善，但有时效果不确切，而使用沙库巴曲缬沙坦的患者有时效果在短时间内更明显。查阅相关文献，对于患者使用沙库巴曲缬沙坦后心功能改善方面的研究数量仍较少［4-7］，且局限于一些病例报道或缺乏对照组［8-9］，或局限于影像、生化、患者自觉身体功能等某一方面的指标评估；且患者在使用沙库巴曲缬沙坦之前已使用ACEI/ARB等多种抗心衰药物，这可能会干扰用药效果的判断［10-11］。本研究选取首诊HFrEF患者，采用自身对照，平衡各项影响因素，从超声心动图、生化、患者自觉身体功能等全方面探讨短期使用（3月）沙库巴曲缬沙坦对比于依那普利是否在改善患者心功能方面有优势。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年6月～2019年9月在我院首诊为射血分数降低心力衰竭的患者为研究对象。纳入标准：根据2016年欧洲心脏病学会心衰指南左室射血分数（LVEF）≤40%定义为HFrEF，入组在我院首诊为HFrEF且纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的患者。排除标准：存在严重肝肾功能不全者；有感染、创伤、肿瘤的患者；有严重凝血功能障碍的患者；出现严重药物不良反应的患者；不能配合研究的患者。最终纳入20例患者，其中男性14例，女性6例，年龄28～66岁（51.4±9.923岁）。本研究通过我院伦理委员会审查。

1.2 研究方法

入组患者都根据患者情况给予常规治疗，如β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂等，所有患者首先在常规治疗的基础上给予马来酸依那普利片（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字H32026567）首剂每次10 mg，1次/d，每2～4周根据患者情况调整剂量，最大剂量每次10 mg，2次/d，持续3月；3月后停用马来酸依那普利片36 h后换用沙库巴曲缬沙坦片（北京诺华制药有限公司，国药准字J20171054）继续口服治疗，首剂50 mg/次，2次/d，根据患者情况2～4周调整剂量，最大剂量200mg/次，2次/d。

1.3 观察指标

分别在患者入组时、服用马来酸依那普利3月后及换用沙库巴曲缬沙坦3月后抽血测定患者N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，经胸超声心动图测定LVEF值及测定患者6 min步行实验（6 MWT）距离、按照纽约心功能分级（NYHA）对心功能进行评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两种药物治疗3月后对LVEF的影响

患者在依那普利和沙库巴曲缬沙坦治疗后超声心动图监测LVEF有所改善（图1），依那普利治疗3月后左室射血分数增幅为（2.900±4.89）%，沙库巴曲缬沙坦治疗3月后的增幅为（6.050±5.26）%，沙库巴曲缬沙坦组的增幅大于依那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两种药物治疗3月后LVEF增幅比较（n=20,Mean±SD,%）Tab.1 Comparison of the increasing amplitude of the LVEF between the two drugs 3 months later

2.2 两种药物治疗3月后对NT-proBNP的影响

依那普利治疗3月后NT-proBNP的降幅为3834.00±5123.31 pg/mL，沙库巴曲缬沙坦治疗3月后的降幅为5601.60±6054.00 pg/mL，沙库巴曲缬沙坦组的降幅大于依那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 两种药物治疗3月后对6MWT距离的影响

依那普利治疗3月后6 MWT距离增幅为84.35±78.68 m，沙库巴曲缬沙坦治疗3月后的降幅为176.15±101.50 m，沙库巴曲缬沙坦组的增幅大于依那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表2 两种药物治疗3月后NT-proBNP降幅比较（n=20,Mean±SD,pg/mL）Tab.2 Comparison of the decreasing amplitude of the NT-proBNP between the two drugs 3 months later

表3 两种药物治疗3月后6MWT距离比较（n=20,Mean±SD,m）Tab.3 Comparison of the increasing amplitude of the improvement of distance between the two drugs 3 months later

2.4 两种药物治疗3月后对NYHA分级的影响

患者确诊为HFrEF时、依那普利治疗3月后及沙库巴曲缬沙坦治疗3月后的心功能分级情况（图2）。沙库巴曲缬沙坦对NYHA分级改善的有效率大于依那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

3 讨论

心衰是神经内分泌失衡的一种状态，伴随着交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、利钠肽系统的激活，其中利钠肽系统在心衰的发生发展中发挥有益的作用，但由于心衰加剧，交感神经系统和肾素-血管紧张素系统系统激活成为主导［12］。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，它具有双重作用：其中沙库巴曲能通过其代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，减少利钠肽的降解，从而增强钠肽系统心衰中发挥的积极作用；另一成分缬沙坦通过阻断血管紧张素Ⅱ受体抑制RAAS系统在心衰过程中的不利作用，两个成分的协同作用能使患者得到更多临床获益［3,13-14］。近年来，ACEI已经成为治疗HFrEF患者的基础用药，在轻中度症状患者中，长期服用依那普利能降低16%相对死亡风险，ACEI联合β受体阻断剂或盐皮质激素受体拮抗剂能分别使死亡风险进一步降低30%～35%和22%～30%，而沙库巴曲缬沙坦能在依那普利的基础上再进一步降低20%的心血管死亡风险和21%首次因心衰住院风险［3］。心衰患者死亡率虽有下降，但呼吸困难、乏力、水肿、身体活动受限等严重影响着心衰患者的运动耐量及生活质量。中外心衰指南表明，改善HFrEF患者的生活质量是心衰治疗目标之一［2,15］。

有研究表明在患者服用4月沙库巴曲缬沙坦后LVEF平均改善了5%［16］；本研究结果显示在沙库巴曲缬沙坦治疗3月后，患者心脏彩超测量的LVEF的改善程度大于依那普利组，缩短了临床上能观察到患者服用沙库巴曲缬沙坦后心功能改善获益方面的周期。不仅如此，本研究中还观察到患者生化指标NT-proBNP的降低水平也高于对照组，这可能与沙库巴曲缬沙坦除了具有舒张血管、利尿的作用外，还可以抑制RAAS系统、交感神经系统、抗利尿及激素释放、改善心肌松弛和迷走神经张力，并具有抗纤维化和抗心肌细胞肥大的特性有关［17-18］，它能减轻心肌细胞死亡、肥大和保护心肌细胞收缩力，从而改善心肌重塑［19］。有研究表明沙库巴曲缬沙坦治疗后NT-proBNP降低与LVEF升高、左房左室容积指数及E/e’比值降低有关［6］。而Romano等［20］的研究中对205名患者服用沙库巴曲缬沙坦后中位随访10.49月，发现LVEF测量的心功能有轻微但显著的改善，但左房左室容积指数及E/e’比值未显著降低。这考虑研究人群中心房心室扩张严重需要更多的时间观察心室重构逆转。本研究中虽观察到LVEF、NT-proBNP有显著改善，但未进一步测量患者左房左室容积指数及E/e’比值情况，因考虑本研究观察时间较短，在后续研究中可能会纳入更多的患者，增加心脏彩超的测量指标。

表4 两种药物治疗3月后NYHA分级改善有效率比较[n=20,n(%)]Tab.4 Comparison of the effective of NYHA scale improvement between the two drugs 3 months later

本研究通过6 MWT和NYHA的改善程度表明短期使用（3月）沙库巴曲缬沙坦对比依那普利能更优的提高患者运动耐力。目前公认为沙库巴曲缬沙坦主要作用机制是阻断AT1受体和增加利钠肽［3］，但还有其他机制，如抑制内啡肽酶可提高血浆中包括β-内啡肽的水平［21-23］。β-内啡肽在调节运动耐力［24］、情绪［25］和生活质量指数［26］方面发挥了作用。研究表明［27］沙库巴曲缬沙坦可增加压力超负荷诱发的心力衰竭大鼠β-内啡肽的浓度并提高运动耐力，β-内啡肽浓度的增加可能是其改善运动耐力的作用机制。

本研究中，患者先后服用依那普利3月和沙库巴曲缬沙坦3月，自身前后对比，通过观察经胸心脏彩超测定左室射血分数LVEF、生化指标NT-proBNP及患者6MWT距离、NYHA心功能分级这些反应心功能的多方面变化，证实短期内，对比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦能从多个反应心功能状态指标方面更大程度上改善患者的运动耐量和心功能，从而在提高患者的生活质量方面更有优势。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低心力衰竭患者心功能改善方面的短期疗效（3月）优于依那普利。本研究采用选取首诊HFrEF的患者避免药物干扰及采取自身对照平衡影响因素的设计方案，局限在于纳入患者例数偏少，且为单中心研究，服用依那普利、沙库巴曲缬沙坦的顺序固定，今后将需要更多的临床研究中心参与、更大的样本量来支持和验证。