氢溴酸沃替西汀杂质的制备研究

2020-06-16年帅黄美容曹阳黄顺旺曹明成

安徽医药 2020年6期

年帅，黄美容，曹阳，黄顺旺，曹明成

作者单位：合肥创新医药技术有限公司，安徽合肥230088

氢溴酸沃替西汀（Vortioxetine hydrobromide），化学名为1-［2-（2，4-二甲基-苯巯基）-苯基］-哌嗪氢溴酸盐，由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症［1-7］。

药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性［8］。因此，制备高纯度的氢溴酸沃替西汀的杂质，对该药原料及片剂质量标准的制订，保证药品的安全、有效显得格外重要。

据相关文献报道［9-17］，氢溴酸沃替西汀的合成，主要是以2，4-二甲基苯硫酚为原料，通过与邻碘溴苯、哌嗪反应而制得。根据其化学结构、合成路线、及工艺条件等，氢溴酸沃替西汀主要有以下11种工艺或降解杂质，其结构见图1。

其中：杂质1至杂质5为沃替西汀的位置异构杂质，采用2，5-二甲基苯硫酚、2，6-二甲基苯硫酚、3，4-二甲基苯硫酚、对溴碘苯、间溴碘苯，参照氢溴酸沃替西汀的合成方法，很容易制备得到；杂质10为制备氢溴酸沃替西汀的中间体，在制备氢溴酸沃替西汀的过程中，即可同步得到该杂质；杂质7、杂质8、杂质11，目前其合成方法也有相关报道［18-20］；而杂质6和杂质9的制备，目前国内外尚没有相关报道。

基于以上背景，本研究于2018年3—12月，对1，4-二（2-溴苯基）哌嗪（杂质6）和2-溴苯基哌嗪（杂质9），进行了合成，并同时进行了结构确证。

图1 氢溴酸沃替西汀及其合成工艺中的杂质化学结构图

1 仪器与试剂

Agilent6890/MicromassGCT质谱仪；BrukerAV400 MHz超导核磁共振仪（德国Bruker公司）；岛津LC-10AT高效液相色谱仪。

邻溴碘苯和哌嗪购于萨恩化学技术（上海）有限公司，柱层析硅胶（200～300目）购于青岛海洋化工有限公司，其他试剂均为市售分析纯。

2 方法与结果

2.1色谱条件色谱柱：Agilent HC-C1（82），5µm，4.6 mm×250 mm；流动相A∶0.5%三乙胺溶液（用磷酸调节PH值至6.0）—乙腈（9∶10）；流动相B：乙腈；柱温：40℃；检测波长：226 nm；流速：1.0 mL/min；进样量：20 μL。

2.21，4-二（2-溴苯基）哌嗪的制备将28.3 g（0.1 mol）邻溴碘苯、4.3 g（0.05 mol）哌嗪、14.4 g（0.15 mol）叔丁醇钠催化剂量的双（二亚苄基丙酮）钯［Pd（dba）2］一次加入至200 mL甲苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应16 h。将反应混合物冷却，加入50 mL的水，并搅拌1 h，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水（3×100 mL）洗涤。接着，将合并的水相用200 mL甲苯提取，然后，将合并的甲苯相减压浓缩。通过柱层析进行纯化，柱层析硅胶200～300目，先用石油醚和乙酸乙酯的体积比为100∶1的洗脱剂进行洗脱，将杂点洗脱后，改用二氯甲烷和甲醇的体积比为20∶1的洗脱剂，将产品洗脱下来。收集洗脱液，进行浓缩，制得1，4-二（2-溴苯基）哌嗪15.6 g（收率79%），高效液相色谱检测纯度99.5%。

2.32-溴苯基哌嗪的制备将21.2 g（0.075 mol）邻溴碘苯、4.3 g（0.05 mol）哌嗪、14.4 g（0.15 mol）叔丁醇钠催化剂量的Pd（dba）2一次加入至200 mL甲苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换三次，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应16 h。将反应混合物冷却，加入50 mL的水，并搅拌1 h，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水（3×100 mL）洗涤。接着，将合并的水相用200 mL甲苯提取，然后，将合并的甲苯相减压浓缩。通过柱层析进行纯化，柱层析硅胶200～300目，用石油醚和乙酸乙酯的体积比为100∶1的洗脱剂，将产品洗脱下来。收集洗脱液，进行浓缩，制得2-溴苯基哌嗪10.4 g（收率86%），高效液相色谱检测纯度98.8%。

2.4结构确证所制备的两个杂质1，4-二（2-溴苯基）哌嗪（杂质6）和2-溴苯基哌嗪（杂质9）的分子式分别为：C16H16N2Br2和C10H13N2Br，其结构见图2。