塑料胆管支架置入的难治性胆总管结石患者发生支架堵塞的影响因素分析

田 雯， 周中银

武汉大学人民医院 消化内科， 消化系统疾病湖北省重点实验室， 武汉 430060

经内镜逆行胰胆管造影 (ERCP)引导下取石能取出大多数胆总管结石，但仍有5%～10%的难治性胆总管结石取出困难。近年来塑料胆管支架置入(endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD)逐渐应用于乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy,EST)取石失败后胆总管结石的治疗，能有效解除梗阻，充分引流胆道，并为下一步手术创造条件[1-3]。术后支架堵塞是ERBD的重要并发症，增加了阻塞性胆管炎的发生，加重了患者随访的负担，导致ERBD的临床应用局限。目前对于ERBD治疗难治性胆总管结石术后支架堵塞方面缺乏相关报道。本研究选取难治性胆总管结石患者作为研究对象，探讨ERBD术后支架堵塞的影响因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月-2019年5月本院消化内科收治的难治性胆总管结石患者作为研究对象。纳入标准：必须满足(1)+(6)+(2～5)中任意1项及以上，(1)症状体征、磁共振胰胆管造影、ERCP均提示存在胆总管结石(图1)；(2)结石直径≥15 mm、数量≥3枚、嵌顿性结石、充满型结石；(3)解剖结构异常，如壶腹部多发憩室、憩室内乳头、乳头过小且乳头切开范围受限、毕 Ⅱ 式吻合术后等；(4)合并循环呼吸系统疾病等高危、高龄患者；(5)EST取石失败；(6)术后6个月再入院取出支架。排除标准：(1)肝内胆管结石、胆道狭窄、胆道畸形、肝硬化、胰腺炎及恶性肿瘤；(2)出血性疾病；(3)重要脏器功能不全，不能耐受ERCP；(4)精神障碍患者；(5)病例资料不全。本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准通过。

1.2 诊断标准 支架堵塞：再入院时ERCP检查示支架在位状态，且满足下述3项标准中的2项：(1)检查示新出现的肝内或肝外胆管扩张；(2)血清TBil≥34.2 μmol/L或较先前引流成功后达到的最低血清TBil增加≥17.1 μmol/L，或ALP和(或)GGT升高超过2倍正常值上限或至少增加30 U/L；(3)胆管炎症状。感染：满足下述4项标准中的1项及以上：WBC>10×109/L、中性粒细胞百分比(Neu%)>55%、C反应蛋白>10 mg/L、降钙素原>0.1 ng/ml。

1.3 研究方法 患者俯卧位，将十二指肠镜进至十二指肠降段，找到十二指肠乳头，根据需要决定是否行EST，将不同类型、直径8.5Fr的塑料支架头端置于结石上方0.5～1.0 cm处，尾端稍露于十二指肠乳头外。再次透视示支架位置良好，胆汁流入十二指肠，造影剂排空后，即可确定手术成功(图2、3)。所有患者均在ERBD术后6个月再次入院，按支架情况分为堵塞组、通畅组。2组均取出支架，宜取石者取出结石，不宜取石者更换支架，继续内引流治疗。

1.4 观察指标 (1)一般资料：年龄、性别、既往史、是否应用利胆药、阿司匹林；(2)术前指标：胆总管直径、结石直径、感染、WBC、Neu%、ALT、AST、ALP、GGT、亮氨酸氨肽酶(LAP)、总胆汁酸(TBA)、TBil、DBil；(3)术中指标：憩室、EST、支架数量、支架类型、侧孔。

图1 胆总管巨大结石

图2 置入塑料支架

注：a，支架置入术中内镜图； b,支架置入成功，胆汁流入十二指肠内镜图。

2 结果

2.1 一般资料 共收集126例难治性胆总管结石患者，男68例，女58例，年龄56～91岁。堵塞组28例，通畅组98例。126例患者均顺利置入支架，共136根。其中18例置入1根圣诞树支架；63例置入1根双猪尾支架；35例置入1根直型支架；4例置入2根圣诞树支架；6例置入2根直型支架。所有患者预防性使用抗生素，第三代头孢菌素62例，第三代头孢菌素+奥硝唑15例，喹诺酮类41例，碳青霉烯类8例。入院时126例患者中有不同程度腹痛114例，发热68例，黄疸96例，炎症、肝功能指标异常。出院时患者无发热、腹痛，黄疸症状缓解，炎症、肝功能异常改善。再入院时，126例患者中28例发生支架堵塞，支架堵塞率为22.2%。2例结石消失，89例结石变小，12例结石变大，23例结石无变化。95例患者在二次ERCP时取净结石；2例未见结石，取出支架；29例取石困难，更换支架。

2.2 影响支架堵塞的单因素分析 单因素分析示，WBC、Neu%、ALP、GGT、LAP、EST、感染、阿司匹林、支架类型在2组之间比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.3 影响支架堵塞的多因素logistic回归分析 以支架是否堵塞为因变量，以单因素分析中P<0.05的因素为自变量进行多因素logistic回归分析。结果显示，WBC、Neu%、ALP、EST、感染、支架类型是支架堵塞的影响因素(P值均<0.05)(表2)。

2.4 WBC、EST、感染对支架堵塞的影响 支架堵塞组WBC水平高于通畅组(P<0.001)(图4)。EST组堵塞率(33.3%)高于无EST组(12.1%)，差异有统计学意义(P=0.006)；感染组堵塞率(39.7%)高于无感染组(1.7%)，差异有统计学意义(P<0.001)(图5)。

表2 影响支架堵塞的相关因素logistic回归分析

注：1.0 Ref*以直型支架为参照。

图4 支架堵塞组与通畅组WBC水平比较

图5 EST和感染对支架堵塞率的影响

3 讨论

难治性胆总管结石内镜下取石操作难度大，技术要求高，手术时间长，胆道损伤、出血、胰腺炎等并发症的发生率高[4-5]。Katsinelos等[6]的研究表明，ERBD逐渐成为难以耐受或拒绝手术的胆总管结石患者的新选择。本研究中，126例患者中28例发生支架堵塞，支架堵塞率为22.2%。支架堵塞为ERBD的晚期并发症，易导致引流失效[7-8]。多项研究[9-11]对支架堵塞物进行分析发现，堵塞物主要由蛋白质、胆红素、棕榈酸钙、胆红素钙、胆固醇及脂肪酸盐组成，偶有植物纤维。支架堵塞的基础是生物膜的形成：各种蛋白质首先对支架表面进行底漆处理，然后细菌吸附于支架表面形成胞外多糖基质，随后微生物菌落及其副产物、胆红素钙、棕榈酸钙、植物纤维及其他“异物”嵌入其中，从而形成成熟的生物膜[9]。了解支架堵塞的原理，探讨支架堵塞的影响因素，对于有效预防支架堵塞至关重要。

本研究表明，WBC、Neu%、感染是支架堵塞的危险因素；与通畅组相比，堵塞组的WBC水平较高(P<0.001)。以Neu%升高为主的WBC升高提示细菌感染，而细菌对支架的吸附在初期的胆汁淤泥形成和随后的支架堵塞中起着重要作用。将有无感染作为一个变量进行分析发现，感染组支架堵塞的风险显著高于无感染组(P=0.029)。Vaishnavi等[12]研究发现，与无胆管炎的患者相比，放置支架时合并胆管炎的患者具有较高的蛋白质浓度，生物膜形成增多，与本研究结果一致。特别是笔者发现胆汁呈脓性的患者术后堵塞倾向更明显，本研究126例中有7例患者在EST时见脓性胆汁流出，再入院时7例中有6例发生支架堵塞，Zhang等[13]也发现了这种趋势。因此，笔者建议术前术后应常规监测WBC、Neu%，早期识别出胆总管结石合并感染，尤其是伴化脓性胆汁的高危患者，对其密切随访，及时评估支架情况，当患者出现胆管炎三联征时，应立即就诊，恢复胆道通畅。

Matsuda等[14]认为，置入支架前血清胆红素水平较高是限制支架功能持续时间的不利因素。 Eum等[15]发现胆红素水平正常不仅与支架通畅有关，而且与更长的生存期有关。Brountzos等[16]研究发现，术后胆红素水平是生存的独立预测因子，术后胆红素4 mg/dl为预后好与差的分界点。本研究结果显示，堵塞组与通畅组术前TBil、DBil水平无差异，与既往结论不一致。但笔者注意到，2组术前ALP水平有显著差异。与胆红素相比，ALP升高是提示胆汁流动缓慢的更敏感指标，胆汁流动缓慢有利于蛋白质和细菌对支架内壁的黏附，从而增加了堵塞的风险。Lin等[17]发现，支架置入2周后ALP下降<50%是术后支架堵塞的预测指标。故笔者认为，除胆红素外，术前术后还应特别关注ALP的水平，对高危患者提前采取预防措施。

EST破坏了乳头括约肌形成的天然屏障，为肠道细菌的逆行定殖和植物纤维经十二指肠返流创造了低阻力途径，而细菌和植物纤维是组成支架堵塞物的重要成分。本研究结果显示，EST是术后支架堵塞的独立危险因素，EST组堵塞率高于无EST组(P=0.037)。Weickert等[18]将100例患者的塑料支架取出后行含量分析，在38个支架中均发现了十二指肠胆管返流形成的植物材料。故笔者认为，ERBD治疗难治性胆总管结石时，因EST导致十二指肠胆管反流增多的患者，支架更易堵塞。这一发现可指导抗反流塑料支架的设计，对于延长支架通畅时间具有重要意义。

支架自身的差异与支架堵塞密切相关。本研究发现双猪尾支架与直型支架在支架堵塞率上的差异有统计学意义(P=0.043)，圣诞树支架与直型支架在堵塞率上的差异无统计学意义(P=0.275)。堵塞率随支架类型的不同而变化，双猪尾支架是支架堵塞的保护因素。与直型支架相比，双猪尾支架堵塞的风险较低，其优点在于：(1)与结石的接触面积更大，摩擦效果更好，对结石的碎裂作用更明显，引流效果更显著；(2)两端卷曲的设计拥有更好的支撑作用，利于胆汁引流；(3)支架上侧孔的数量更多，引流效果更佳[19]。Vaishnavi等[12]研究发现，支架直径越大，生物膜中蛋白质的浓度越低，成熟生物膜的形成越少，支架通畅的时间越长。一定程度内增加支架直径，可有效改善预后，支架直径每增加0.2 mm，胆汁流量增加300%[20]。但本研究中放置支架136枚，直径均为8.5Fr，无法分析支架直径不同对支架堵塞的影响，有待进一步研究。以上发现可指导新型支架的开发，设计出引流效果更好、堵塞风险更低的支架。

综上所述，ERBD是难治性胆总管结石安全有效的治疗方法，不仅实现了短期引流，而且提高了Ⅱ期取石成功率。支架留置期间若有腹痛、发热、黄疸等胆道梗阻表现时，应及时就诊，警惕支架堵塞的可能。本研究认为，WBC、Neu%、ALP、EST、感染是术后支架堵塞的危险因素，双猪尾支架是支架堵塞的保护因素。临床工作者应注意识别炎症指标及肝功能显著异常的高危患者，选择合适的手术方式和支架类型，针对可控因素采取预防措施，以减少术后支架堵塞的发生。