近端优化技术在冠状动脉分叉病变介入治疗中的应用进展

伍珩 蔺嫦燕

作者单位：100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院 生物医学工程研究室

随着冠心病介入治疗技术、介入设备的不断发展，冠状动脉分叉病变（coronary bifurcation lesion，CBL）在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）中所占的比例呈现逐年上升的趋势。据欧洲分叉病变学会2016年统计显示，CBL占介入治疗的15%～20%［1］。CBL解剖结构复杂，与非分叉病变相比，CBL介入治疗手术难度大，手术即刻成功率低，术后支架内血栓形成、血管内再狭窄、靶血管血运重建等主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）发生率较非分叉病变高很多。

药物洗脱支架的使用明显降低了PCI术后MACE的发生率［2］。但CBL行PCI术后的MACE发生率仍较高，主要原因是：（1）支架在分叉病变开口处贴壁不良，未能完全覆盖开口［3］；（2）分支的斑块“铲雪效应”或分叉嵴移位导致其闭塞或明显狭窄［4-6］；（3）分叉部位的金属重叠，内皮覆盖缓慢，易出现晚期血栓事件。为改善分叉病变PCI的即刻影像结果和远期预后，各国学者尝试了多种支架置入术式和后扩张技术。近端优化技术（proximal optimization technique，POT）可以改善支架贴壁不良，易化了导丝或球囊通过支架远端网孔到达分支，保持了支架和血管的圆形结构，降低PCI术后MACE的发生率，被多位心脏病介入专家推荐用于支架置入术后扩张。在过去的10多年间，学者们从临床到体外实验再到计算机数值模拟，对POT进行了大量的研究。本文旨在回顾POT的基本原理和各项研究结果，为临床医师和研究者们制定最优的支架置入术后扩张策略提供指导。

1 CBL

冠状动脉分叉由主支血管和分支组成，分支开口之前的部分称为主支血管近端，分支开口以远的部分称为主支血管远端，主支血管和分支分离的部位称为分叉嵴（图1）。分叉血管的直径是依据其下层供血心肌所需要的血液量，遵循最低能量消耗的自然规律而形成。因此，冠状动脉分叉可以分为三个节段，每个节段的直径均不同，它们之间的关系遵循Finet法则［7］，如图1所示。

CBL是指病变邻近或累及较大分支开口部位，分支对于该患者具有明显的功能价值（与症状有关、存在大量存活心肌、提供侧支循环，以及对左心功能意义重大等），在介入治疗过程中不可以丢失［8］。

图 1 冠状动脉分叉示意图和Finet法则

2 必要时分支支架置入术

目前CBL的介入治疗策略主要分为两种：简单策略（必要时分支支架置入术）和复杂策略（双支架术）［9-16］。由于必要时分支支架置入术的近期及远期临床结果并不劣于双支架术，而且较双支架术具有操作简单、X线曝光时间少、费用低、手术时间短、对比剂使用少、围术期心肌梗死发生率较低等优势，已成为CBL介入治疗的优选术式［17］。即便是左主干真性分叉病变，采用必要时分支支架置入术仍可能是安全、有效的［18］。但在某些情况下仍然会选择用双支架，例如：分支通过困难或者长分支病变［19］。

必要时分支支架置入术是指仅在主支血管内置入支架，跨越分支开口，分支内一般不置入支架，除非存在分支闭塞的高危险性（如分支开口或近段存在严重残余狭窄、明显夹层分离或分支血流明显受到影响）。它不仅仅是一种技术，更是一种治疗理念，旨在满足CBL治疗的主要目标，在保证分支通畅的同时，聚焦于主支血管。通过这种方法，单支架可以使80%～90%患者获得良好的临床效果［20］。

必要时分支支架置入术支架直径的选择至关重要。在存在广泛动脉粥样硬化斑块的分叉病变中置入支架，可能会因为斑块移位（“铲雪效应”）而导致分支受损，甚至分支闭塞［21］。然而，最近的解剖学和生理学研究表明，动脉粥样硬化斑块主要位于低剪切力区域，如主支血管和分支的外侧壁，高剪切力的分叉嵴部位很少见［22］。随后的几项临床研究也证明了主支血管支架置入术后，分支损伤的主要原因是分叉嵴移位［23-24］。上述研究结果促使了主支血管支架直径选择上的重大改变，如果根据主支血管近端参考直径选择支架，可能引起分叉嵴移位，从而导致导丝难以经主支血管支架网眼到达分支甚至分支闭塞，同时还增加了支架远端夹层的风险，如图2A所示。因此主支血管支架应该按照与主支血管远端参考直径1∶1的比例选择，以避免血管壁过度拉伸和分叉嵴移位导致分支闭塞［25］。但是由于主支血管远端直径小于主支血管近端，必然会导致主支血管近端支架贴壁不良，如图2B所示。因此，需要后扩张来纠正支架的几何形状，改善支架贴壁不良。

图 2 必要时分支支架置入术主支血管支架直径选择的重要性 A.根据主支血管近端参考直径选择；B.根据主支血管远端参考直径选择

3 POT

Darremont于2008年欧洲分叉俱乐部会议（Europe Bifurcation Club，EBC）上提出了POT，即在主支血管置入支架后，在其支架近端靠近分叉嵴处用一个短的大直径非顺应性球囊扩张支架（图3）［26］。

POT的技术要点在于：（1）使用短的非顺应性球囊，以防止潜在的动脉粥样硬化斑块限制近端主支血管支架扩张（最近的数据表明，在没有相关动脉粥样硬化的情况下，半顺应性球囊也可以扩张现代支架，并可将支架放置在近端主支血管管腔的适当位置［1］），球囊直径根据主支血管近端参考直径选择，当近端主支血管有病变时，可根据Finet法则计算；（2）球囊的定位至关重要，可能会影响最终手术结果，位置过近可能会导致分支开口和分叉嵴对面的支架贴壁不良，相反，如果球囊位置过远，则可能会导致分叉嵴移位的风险，球囊远端标记点应放置在分叉嵴前端分支发出的位置，而近端标记点应确保在支架内；（3）以中等压力扩张球囊，使球囊扩张到适宜的直径［27］。

图 3 近端优化技术示意图 A.参照主支远端血管直径在主支置入支架；B.用短球囊扩张主支近端；C.扩张完成后的支架及血管

POT使得支架与分叉病变的复杂解剖结构匹配，特别是在分支较大、主支血管近端和远端直径相差较大的情况下。它均匀地扩张近端支架，显著改善了近端支架贴壁不良；打开了分支开口处支架网孔，减少了支架小梁对分支开口处的阻塞，易化了导丝或者球囊通过支架远端网孔到达分支；同时很好地保持了支架的圆形结构。支架椭圆变形带来的流体力学和血管壁应力分布的不良影响已经得到了清楚的证明［28-29］。EBC建议所有再次输送导丝或者球囊到分支出现困难的患者都使用POT［26］。

3.1 POT相关临床研究

Mylotte等［30］进行的回顾性研究分析发现，现代支架技术包括POT、对吻球囊扩张（kissing balloon inflation，KBI）过程中使用非顺应性球囊以及新一代药物洗脱支架，改善了接受必要时分支支架置入术CBL患者的预后，使患者术后2年MACE发生率降低了一半。该研究提示我们，POT减少不良事件的发生可能与其优化了药物洗脱支架在主支血管近端的放置有关。一项基于光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）评估POT预防支架纵向变形的有效性研究发现，与传统的后扩张（从远端到近端依次扩张）相比，POT能有效减少支架的纵向变形［31］，而支架纵向变形可能会导致支架内血栓形成、急诊行冠状动脉旁路移植术、死亡等PCI术后并发症的发生［32］。Hakim等［33］在血管内超声引导下观察POT对CBL患者主支血管支架扩张和分支血流储备分数（fractional fl ow reserve，FFR）的作用时发现，POT使得支架近端和分叉处均匀地扩张且贴壁良好，POT后大多数患者的分支FFR≥0.75。上述两项研究很好地解释了POT能够改善患者远期预后的原因。来自韩国的多中心随机对照试验结果显示，在未行KBI的CBL患者中，POT组主支血管近端最小管腔直径明显大于非POT组，但是在已行KBI的CBL患者中，POT组和非POT组的主支血管近端最小管腔直径差异无统计学意义［34］。POT显著降低了远期MACE和靶病变再次血运重建（target lesion revascul-arizition，TLR）的风险（平均随访时长为37.3个月）。说明POT和KBI优化支架置入的机制可能相同，即优化支架近端扩张，而POT可以更好地恢复主支血管支架和血管的圆形结构，POT可能可以替代KBI，而不是作为KBI的一种补充。

血管内超声观察到POT后大多数患者的分支FFR≥0.75，但仍有30%患者分支FFR＜0.75，这部分患者在分支扩张或者分支支架＋最终POT后FFR得到改善［33］。因此，rePOT的概念在EBC的多次会议中被有条理地融合在了一起，即起始POT＋分支扩张＋最终POT。起始POT减少分支的阻塞，易化导丝或球囊通过主支血管支架远端网孔到达分支，同时纠正近端支架贴壁不良；分支扩张也是必须的，实验证明分支扩张可以将分支阻塞率从26%降至3.3%［35］；最终POT是不可或缺的，它可以纠正任何分叉嵴移位和分支扩张导致的分叉嵴对面的支架贴壁不良，最终POT可将全程贴壁不良的百分比由7.9%降至2.6%，这也是经过了实验验证的［35］。Derimay等［36］通过OCT在106例复杂CBL患者体内定量了rePOT的力学结果，他们证实rePOT：（1）最好地恢复了分叉的几何形状；（2）将整体支架贴壁不良百分比降至3.2%；（3）将分支阻塞率降至17.0%；（4）提供了很好的6个月安全性。

目前，还缺乏大规模的随机对照研究验证POT的优越性。POT能否取代KBI抑或是与KBI相结合尚无定论，关于rePOT的研究目前也只是复制了其在体外模拟实验中观察到的力学效应，验证了rePOT的可行性，还处于逐步验证一种新的介入技术的基础阶段。

3.2 POT相关体外实验

Foin等［37］在硅树脂模型上进行的基于micro-CT的体外实验证实，必要时分支支架置入术后KBI导致了近端支架的不均匀扩张和贴壁不良，KBI后再行POT可将平均支架椭圆指数从0.72提升到0.90（P＜0.001），将近端支架总体贴壁不良百分比从33.4%降到0.6%（P=0.02），同时还使最小支架面积从6.8 mm2增加到8.5 mm2（P＜0.0001）。那么KBI＋POT是最优的后扩张策略吗？并不是。Finet等［35］在氯乙烯的分叉病变模型（其弹性接近纤维化的动脉粥样硬化的动脉壁）上对比了6种后扩张策略：KBI［主支血管和分支内球囊以同等压力12 atm（1 atm=101.325 kPa）同步扩张］、POT＋KBI（主支血管和分支内球囊以同等压力12 atm同步扩张）、POT＋KBI（以12 atm扩张分支内球囊，再释放压力至4 atm，同时以12 atm扩张主支血管内球囊完成对吻扩张）、POT＋KBI（以12 atm扩张分支内球囊，同时以4 atm扩张主支血管内球囊完成对吻扩张）、POT＋分支扩张（无KBI）、POT＋分支扩张＋最终POT（rePOT）。结果发现，相比其他几种后扩张术式，rePOT在没有近端动脉过度扩张的情况下，保持了近端支架区域的圆形结构，最小化了分支阻塞和支架全程贴壁不良，同时使得支架贴合了分叉病变处的几何形状。Murasato等［38］比较了分支扩张前POT（pre-POT）和rePOT及分支扩张后POT（final-POT）的效果，通过OCT观察发现，只有rePOT带来了更加均匀的主支血管近端扩张，pre-POT和fi nal-POT都没有做到。Derimay等［39］在体外实验中验证final-POT的力学效应时发现，最终POT纠正了打开分支过程中由于分叉嵴对面支架钢梁吸引导致的贴壁不良，纠正了由于KBI导致的支架椭圆变形，但是final-POT对由于KBI导致的椭圆变形的改善并不如rePOT那么完美，rePOT可以为必要时分支支架置入术带来最好的优化效果。

体外实验可以模拟人体内血管环境，在人体内试验进行前检验某些技术或器械的安全性和有效性，或者进行某些无法在人体内完成的试验。上述体外实验均证实，rePOT可以更好地优化必要时分支支架置入术，这就为rePOT在人体内获得最优的影像及临床效果提供了理论基础。

3.3 计算机数值模拟

近20年来，计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）分析在心血管医学领域得到了广泛的应用。从支架设计到置入，数学、物理和临床相结合的方法提高了对介入心脏病学的理解和应用，为支架置入的生物力学效应提供了不可或缺的信息，并为定量评估病变血管段的机械应力和血流动力学提供了框架。虚拟支架置入可以用来比较不同的支架结构、尺寸和手术策略所带来的不一样的血流动力学结果，以便找出适宜每个特定解剖结构的最优手术方案。

Mortier等［40］融合患者的冠状动脉计算机断层扫描血管造影（computated tomography angiography，CTA）和血管内超声图像，创建了基于患者个性化的CBL模型，利用有限元方法，生成力学行为和几何形状都很精确的支架和球囊，参照手术过程模拟主支血管支架置入和支架后POT，并采用瞬态CFD方法分析支架置入后血流速度的变化规律，同时检测沿动脉血管壁的壁面剪切力。该研究发现依据主支血管远端参考血管直径选择支架，主支血管置入支架后，主支血管近端出现显著贴壁不良，而且分支的直径较未置入支架前减小。导致分支直径减小的机制可能是：（1）分叉嵴移位；（2）分叉嵴对面的血管壁由于分叉的拉直而向下移动，而POT后虽显著改善了主支血管近端支架贴壁不良，但进一步减少了分支的直径。该研究还发现支架置入术后贴壁不良的支架清晰可见，当支架在血流中表现为圆柱形的障碍物时，它周围血流速度很快，而POT后支架很好地贴壁，并不阻碍血液流动，血流速度均匀分布。若按照比主支血管远端参考血管直径大的尺寸选择支架，虚拟置入后可减少主支血管近端支架贴壁不良，但增加了分叉嵴移位，且支架尺寸越大，血管壁内的应变越大，这可能增加远端夹层的风险。时间平均壁面剪切力等值线图显示：支架钢梁旁产生低壁面剪切力，且主支血管支架后模型中的分叉部位和POT后模型的支架近端区域存在一个较宽的低壁面剪切力的区域。该研究验证了前面的临床及体外实验的结果，为分叉病变的介入治疗提供了独特的见解，使我们易于理解临床及体外实验中出现的一些现象。

计算机数值模拟允许通过建立包含现实材料行为的几何模型来评估物理结构。有限元分析为分叉病变的介入治疗提供了有价值的视点。CFD分析可以应用数值方法和算法分析流体和特定表面的相互作用。从介入的角度来看，支架变形或重叠、病变不完全覆盖、支架内血栓形成或再狭窄、金属丝夹持和可能的斑块移位均可导致严重的冠状动脉血流问题［41］。从临床和（或）介入的角度评价这些问题往往是困难的，相反，生物力学评估可以更好地描述这些问题的实质，并提出可能的解决方案。

3.4 POT对于双支架术的价值

PCI的主要目的是尽可能地恢复血管内原始的血流生理学特征。既往研究已经证实，必要时分支支架置入术中POT的价值在于使支架放置在更好的位置，使支架对分支开口的影响更小，恢复主分支之间的生理角度，降低仅在主支血管置入支架后出现的血流动力学干扰［30-31，33-34，40］。但这种价值在双支架术中并没有得到证实。Rigatelli等［42］进行的CFD模拟研究发现，在现有的双支架术基础上增加POT这一过程，似乎对优化冠状动脉血流没有帮助。现有的双支架术大部分是基于支架重叠或者碾压支架的部分节段，再狭窄好发于分叉嵴，可能与支架变形、支架贴壁不良有关［43-44］。KBI可以显著降低双支架术后再狭窄及TLR发生率，KBI修复了主支血管支架变形的同时，使得主支血管支架至少一个金属钢梁突入到分支开口内，使支架钢梁膨胀完全，消除了支架钢梁重叠、支架嵴的形成，使支架更好地覆盖在分叉嵴部位，降低再狭窄发生率［45］。Foin等［46］进行的体外实验也证实，相对于KBI而言，POT可能导致分叉嵴变形。所以，目前KBI是双支架术后扩张的常规。

4 小结

现有的临床研究、体外实验、计算机数值模拟结果均提示，rePOT是最优的必要时分支支架置入术主支血管支架后扩张术式。但是我们的临床研究仅有短期的安全性和有效性结果，缺乏长期的随访结果，且临床研究规模较小，需更大规模的研究来支持现有结果。计算机数值模拟无法完全准确地仿真支架置入及后扩张过程，对临床结果的预测价值有限，需要进一步优化计算机模型的建立，进行更加贴近真实手术过程的模拟计算，为临床医师及研究者提供指导。