复方酮康唑软膏的处方研究

赵明雪

（广东科伦药业有限公司，广东 梅州574781）

复方酮康唑软膏是抗真菌皮肤科用药，主要成分为酮康唑、丙酸氯倍他索和硫酸新霉素。复方酮康唑临床应用中引起皮质功能亢进，红斑、灼热、瘙痒等的诸多不良反应，三岁以下小儿禁止使用[1]。同时，细菌对硫酸新霉素也易产生耐药[2]。以上原因使患者的病情反复，得不到彻底的治疗，从而使患者对复方酮康唑软膏的信任度降低。本文对其处方进行研究，对提高复方酮康唑软膏的有效性和安全性有重要意义。

糠酸莫米松和丙酸氯倍他索同属于糖皮质激素类药物，前者的亲脂性更强，具有更好的治疗效果，且其主要分布于皮肤的角质层，吸收血的量比较少，造成的局部不良反应较少，增加了适应人群。

莫匹罗星是一种化学合成抗菌剂，适合局部外用，通过抑制细菌蛋白质的合成，达到杀菌的作用。莫匹罗星在临床应用中不易产生耐药菌，且广谱、高效、不易产生过敏反应。

因此，本文主要研究以酮康唑、莫匹罗星和糠酸莫米松为主要成分的软膏处方，提高制剂稳定性，增加疗效，减少临床应用中的不良反应。

1 试剂与仪器

原料药：酮康唑（武汉德美凯生物科技责任有限公司）、莫匹罗星（九洲康达生物科技有限公司）、糠酸莫米松（九洲康达生物科技有限公司）。

辅料：聚乙二醇400（武汉合中生化制造有限公司）、聚乙二醇3350（陕西尚平药用辅料有限公司）、抗坏血酸棕榈酸酯（L-A）（厦门盛朗赛创生物科技有限公司）。

试剂：甲醇（色谱纯）、其他为分析纯。

仪器：高效液相色谱仪（waters）、稳定性试验箱。

2 方法与结果

2.1 含量。测定方法 流动相：甲醇- 磷酸盐缓冲液（PH5.5）（70：30）；流速：1ml/min，检测波长：248nm；柱温：30℃；进样量：10μl 色谱柱：Intersil ODS-3（250mm×4.6mm，5μm），经专属性实验证明，该方法能够满足检测要求。

2.2 溶解度研究。分别以水、磷酸盐缓冲液（PH2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0）、甘油、丙二醇、聚乙二醇400 为溶剂，测定酮康唑、莫匹罗星和糠酸莫米松在各种溶剂中的溶解度。结果如表1。

由检测数据可知，酮康唑在水中的溶解度与PH 值成反比，随着PH 值由2.0～8.0，酮康唑的溶解度由9796.12±0.34 将至无法检测出，说明酸性环境更加利于酮康唑的溶解。酮康唑在甘油、丙二醇、聚乙二醇400 中的溶解度分别为1318.11±0.32、5398.45±0.47、29975.09±0.39，从数据中可见，酮康唑在聚乙二醇400 有良好的溶解性。

酮康唑、莫匹罗星和糠酸莫米松在几种试验溶剂中的溶解度存在很大差异，只有在聚乙二醇400 中都具有很高的溶解度。因此，在后续软膏的制备中选择聚乙二醇400 作为基质的部分成分。

2.3 软膏的制备。本次试验中，软膏的基质确定为聚乙二醇400 和聚乙二醇3350，分别以2：1、3：2、1：1 的比例为软膏基质，以2：1 的比例制备的软膏，膏体颜色淡黄，细腻、绵软、粘稠度适中，延展性好，易于涂抹均匀。当基质的比例为3：2、1：1 时，膏体粘稠度大，不利于涂抹，因此，本试验中软膏基质确定为聚乙二醇400 和聚乙二醇3350（2：1）。

表1 药品在不同溶剂中的溶解度（μg/ml）

2.4 影响因素试验。将装有软膏的瓶子分别置于40℃药物稳定性试验箱内，分别于放置0 天、10 天时取样检测，以0 天的含量作为基准，分别计算酮康唑第10 天含量降低至93.52%，莫匹罗星第10 天含量为98.04%，糠酸莫米松含量为99.86%，酮康唑含量下降明显。为了保护制剂中的酮康唑不被氧化，加入抗氧化剂L-A，分别加入0.3%、0.5%和0.8%的L-A，制备软膏，并将装有软膏的瓶子放入40℃药物稳定性试验箱内，分别放置0 天、10 天，计算方法同上，加入0.3%、0.5%、0.8%保护剂的软膏中酮康唑第10 天含量分别为95.12%、99.02%、99.05%。从数据可知，加入0.3%保护剂，酮康唑含量仍然下降明显，加入0.5%的保护剂酮康唑的不稳定问题得到基本解决，加入0.8%的保护剂酮康唑的含量基本没有变化；莫匹罗星在0.5%保护剂下含量由98.04%变为98.87%，有所增加；糠酸莫米松在三种浓度的保护剂中含量都保持较高水平。由此，本次研究将保护剂的量定为0.5%。具体数据如表2。

2.5 加速试验。取三批新处方制备的软膏成品制剂，置于药物稳定性试验箱内，设定参数为温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%。分别于放置0、1、2、3、6 个月时取样观察外观并检测含量，具体数据如表3。从数据中分析，新处方制备的成品软膏制剂在6 个月内含量稳定，膏体颜色淡黄。

表2 影响因素试验

表3 加速试验

3 讨论

复方酮康唑软膏临床应用中引起皮质功能亢进，红斑、灼热、瘙痒等的诸多不良反应，易产生耐药性，患者病情容易反复，难以治愈。通过对原有处方的优化，降低了不良反应的发生，增加了患者的用药安全，提高了治愈率。

经溶解度研究发现，酮康唑在甘油、丙二醇、聚乙二醇400 中的溶解度分别为1318.11±0.32、5398.45±0.47、29975.09±0.39，从数据中可见，酮康唑在聚乙二醇400 有良好的溶解性。莫匹罗星和糠酸莫米松在聚乙二醇400 中也具有很高的溶解度。经过试验研究，软膏基质确定为聚乙二醇400 和聚乙二醇3350 2：1 的比例时，更利于涂抹均匀。L-A是一种抗氧化剂，在乙二醇400 和聚乙二醇3350 都有很好的溶解性，试验数据显示，未加入L-A 之前，酮康唑第10 天含量为93.52%，加入0.5%的L-A酮康唑的稳定性得到提高，第10 天酮康唑含量为99.02%，由数据可知，0.5%的L-A增加了软膏制剂的稳定性。

本次试验表明，复方酮康唑的新处方在稳定性、安全性和不良反应方面均优于市售的制剂，值得进一步实验证明制剂的药效。