首发急性脑梗死患者伴肾功能损伤的相关危险因素分析

谷斌杰，王超慧，郝鑫鑫，陈春生，王志红

脑血管疾病的发生率、死亡率、致残率及再发率均较高。多项研究显示，脑血管事件的发生、发展与肾功能损伤之间存在密切关联性，肾功能损伤可诱发和加重脑血管病，同时脑血管疾病可引起肾功能损伤[1-2]。Lee等[3]报道，肾小球滤过率(GFR)下降，当在60 ml/(min·1.73 m2)以下时发生脑血管病的概率增加43%。国内彭慧玲等[4]称肾脏病也是一种“血管病理状态”，血清肌酐和微量蛋白尿处于正常高限水平或GFR低于60 ml/(min·1.73 m2)，不仅可作为评价肾功能损伤的指标，还反映了脑血管系统，尤其是血管内皮功能的异常。有学者在对急性脑血管病的研究中发现，不存在肾脏疾病的急性脑梗死患者发生急性脑血管病后伴发肾功能损伤的患者并不少见，脑梗死并发急性肾功能不全者占29.27%[5]。血清胱抑素C(CysC)作为评估患者肾功能的指标，由于具有较高的敏感性和特异性，受到越来越多的学者重视。相关研究表明CysC水平是急性脑梗死复发的独立预测生物标志物[6]，比肌酐水平更能预测肾脏预后和脑血管事件的风险[7-8]。本研究主要通过CysC作为评估患者肾功能的指标，探讨首发急性脑梗死患者伴肾功能损伤的相关危险因素，希望为临床早期发现和防治肾功能损伤提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 连续收集2017年2月到2018年12月在河北医科大学第二医院神经内科住院病房接受诊疗的首发急性脑梗死患者。入选标准：(1)符合《2014年中国急性缺血性脑血管病诊治专家共识》的诊断标准[9]；(2)头颅MRI检查，在DWI上显示符合急性脑梗死的影像学表现；(3)NIHSS评分在4～25分、年龄在45～65岁之间的患者，性别不限；(4)患者及家属知晓，签署知情同意书，并经本院伦理委员会讨论通过。排除标准：(1)既往发生过脑梗死、脑出血及颅脑创伤的患者；(2)既往存在肾脏病史、严重的肝功能异常、严重的心功能不全、甲状腺功能减低、痛风、自身免疫系统病、肿瘤、严重感染或者发病4周内行外科手术或有创伤史者；(3)近期口服免疫抑制剂(例如氨甲喋呤)、避孕药、抗癫痫药(例如苯妥英钠、卡马西平)等影响CysC检测的患者；(4)妊娠期以及月经期患者；(5)近期服用B族维生素、叶酸影响Hcy或者他汀类药物影响血脂检测的患者。依据入选标准纳入首发急性脑梗死患者352例，排除既往合并肾脏病史者13例，平素口服抗癫痫药物者11例，自身免疫疾病间断给予免疫抑制治疗者6例，住院期间出现肺部感染者6例、泌尿系感染者4例，合并心功能不全者5例，月经期患者2例，筛选出符合条件的患者共305例。依据肾功能水平将患者分为两组：入院时血清CysC≥1.03 mg/L为肾功能损伤组(病例组)100例(32.79%)，反之为肾功能正常组(对照组)205例(67.21%)。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集整理研究对象的相关资料，包括性别、年龄、个人史(吸烟史、饮酒史)、既往史(高血压、糖尿病、高脂血症以及心脏病病史等)。

1.2.2 辅助检查 在禁食过夜后6:00至7:00之间抽血获得血液样品,通过标准实验室方法测量空腹血糖、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、脂蛋白(a)和CysC，使用Architect I16200自动分析仪(Architect，Shandong，China)，自动粒子增强比浊免疫测定法测量CysC水平(参考范围为0.59～1.03 mg/L)。入院后完善头颅MRI、ECG、颈动脉血管超声等辅助检查。

2 结 果

2.1 两组一般资料的比较 见表 1。两组间年龄、高血压、糖尿病、冠心病、Hcy以及Hs-CRP的差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组一般资料的比较(例,%, x±s)相关因素病例组(n=100)对照组(n=205)P值性别(男)71.0070.730.961年龄(岁)59.34±5.3057.60±6.270.012吸烟史34.0040.000.311饮酒史21.0019.510.760高血压75.0065.370.039糖尿病39.0027.800.048冠心病23.0012.200.015高脂血症55.0044.390.082Hcy(mmol/L)21.06±13.0217.73±9.520.024Hs-CRP(mmol/L)6.78±9.494.14±7.480.016TC(mmol/L)4.43±0.944.37±1.070.592TG(mmol/L)1.54±0.721.53±1.550.935LDL-C(mmol/L)2.75±0.902.78±0.940.762载脂蛋白A(g/L)1.09±0.211.12±0.290.414载脂蛋白B(g/L)0.92±0.280.90±0.280.506脂蛋白(a)(mg/dL)23.20±24.0023.12±23.720.980空腹血糖(mmol/L)6.30±2.426.86±2.860.077

2.2 首发急性脑梗死患者伴发肾功能损伤的相关因素分析 见表2。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄(OR=1.057，95%CI:1.009～1.107，P=0.020)、高血压(OR=2.197，95%CI:1.117～4.322，P=0.023)、糖尿病(OR=3.494，95%CI:1.644～7.426，P=0.001)、Hcy(OR=1.029，95%CI:1.003～1.054，P=0.025)、Hs-CRP(OR=1.033，95%CI:1.002～1.066，P=0.039)是首发急性脑梗死患者伴发肾功能损伤的独立危险因素。

表2 首发急性脑梗死患者伴发肾功能损伤的相关因素分析相关因素回归系数(B)P值OR值95%CI年龄(岁)0.0550.0201.0571.009～1.107高血压0.7870.0232.1971.117～4.322糖尿病1.2510.0013.4941.644～7.426冠心病0.5440.1261.7230.859～3.456高脂血症0.4430.2071.5570.783～3.094Hcy(mmol/L)0.0280.0251.0291.003～1.054Hs-CRP(mmol/L)0.0330.0391.0331.002～1.066TC(mmol/L)0.1790.3151.1960.843～1.697TG(mmol/L)0.0140.9211.0140.768～1.339脂蛋白(a)(mg/dL)0.0000.9781.0000.989～1.011空腹血糖(mmol/L)-0.2480.0620.7800.668～0.911

3 讨 论

目前评价早期肾功能损伤的常见检验指标有血清尿素氮、血清肌酐和血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C等，由于血清尿素氮和肌酐容易受某些因素(例如饮食、性别、活动等)的影响，因此其灵敏性及特异性不理想。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的重要成员之一，存在于体内几乎所有有核细胞内，在细胞中恒定地转录和表达，各种体液中容易发现。在正常生理状态下，CysC水平高低不受肝功能、感染、炎症、肿瘤等外源性因素的影响，与性别差异、年龄大小、饮食结构、肌肉含量、体表面积大小等无关，因此其血浆浓度维持在恒定水平。并且血中CysC浓度主要决定于GFR，肾脏是CysC的唯一排泄器官，它可自由通过肾小球滤过膜，被肾小球近曲小管几乎全部吸收、降解，无法返回血液，因此CysC被认为是反映GFR比较理想的内源性指标[10]。

本研究选取NIHSS评分4～25分、年龄在45～65岁之间的患者，在排除高龄、重症患者由于多系统复杂并发症对肾功能的影响的同时选择高发人群作为研究对象，结果发现，首发急性脑梗死伴发肾功能损伤患者的比率较高，年龄、高血压、糖尿病、Hcy、Hs-CRP与首发急性脑梗死患者肾功能损伤的发生相关。现就其可能的机制阐述如下。(1)年龄：本研究显示年龄作为不可干预因素，是急性脑梗死合并肾功能损伤患者的独立危险因素。随年龄增长，机体的整体机能及调节功能下降，加之伴发的高血压、糖尿病等相关危险因素影响，肾动脉损伤变性，血流灌注减少，出现肾小球萎缩、硬化，导致GFR下降[11]。(2)高血压：本研究分析显示，高血压与首发急性脑梗死合并肾功能损伤存在密切关联性，并认为是其发生的独立危险因素。肾脏以及大脑是容易受到高血压损伤的器官，它们的血管具有非常低的阻力，整个收缩期和(或)舒张期间被高度流动的血液被动灌注，因此脑血管病变与肾功能损伤可能是高血压下一个同时发生的过程。相关研究证实，有高血压病史的患者经历5～10年病程均有不同程度的肾脏受损，并认为二者互为因果，形成恶性循环[12-13]。其机制可能为：①长期高血压或血压波动较大使肾小球处在高灌注、高滤过状态，致使滤过膜受到损伤，系膜细胞增殖、硬化，局部肾小球缺血、功能受损，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，肾小管间质炎性细胞浸润及纤维化等病理学改变肾组织发生纤维样变性，肾功能损伤；②高血压使肾脏血管发生氧化应激反应，损害血管内皮细胞，肾动脉发生动脉粥样硬化，促进肾动脉的病理性增厚、狭窄；③肾小球缺血、缺氧，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，出现钠、水潴留，从而加重高血压。(3)糖尿病：本研究发现，糖尿病是首发急性脑梗死合并肾功能损伤发生的独立危险因素。糖尿病等危险因素通过损伤肾脏的结构、影响肾血流动力学，提高肾小球静水压、超滤液和大分子的跨毛细血管对流，导致肾小球超滤过，使肾脏更易发生进行性损害[14-15]。(4)Hs-CRP：本研究显示Hs-CRP与首发急性脑梗死患者合并肾功能损伤相关，是首发急性脑梗死患者伴肾功能损伤的独立危险因素。有学者在对人类冠状动脉的病理研究中发现在动脉粥样硬化的斑块内有CRP染色阳性细胞，并且斑块越明显处染色阳性细胞越多，直观证明CRP 参与了动脉粥样硬化的病理过程[16]。Hs-CRP在肾脏损伤方面也发挥着一定程度的作用，目前尚缺乏足够的临床观察及动物试验研究。炎症参与了多种慢性肾脏病的发生[17]。Hs-CRP作为造成机体微炎症的重要炎症因子，引起动脉内膜功能障碍，参与肾功能损伤的过程。(5)Hcy：本研究显示，Hcy与首发急性脑梗死患者肾功能异常的发生、发展有关，认为是其独立危险因素。文献报道，Hcy明显增加了动脉粥样硬化及血栓的发生危险系数[18]。国内外多项动物试验及临床观察研究证实，血清Hcy水平升高是慢性肾脏病发生、发展的重要危险因素，Hcy对肾脏损伤有潜在的细胞及分子机制[19-20]，目前尚未完全明确。

首发急性脑梗死伴发肾功能受损并不是某单一因素的结果，而是多种因素交互作用、相互影响、相互促进、互为因果，出现“1+1>2”的效应，因此在临床工作中，重视脑血管病的治疗，关注脑血管病引发的并发症，如肾功能损伤等伴发疾病，重视相关危险因素的筛查，积极控制可控制性因素对疾病的影响。