CalliSpheres载药微球治疗中晚期非小细胞肺癌短期疗效分析

麻恒翔，李 玲，谭于飞，赵 兵，李海明，张华茹

(驻马店市中心医院，驻马店 463000)

近年来研究发现，肺癌的发病率和死亡率增长较快[1]，且发病隐匿，早期多无特异性临床表现，确诊时多已发展至中晚期，失去切除机会。目前，临床上对中晚期肺癌患者主要采取放疗、化疗进行治疗，其不良反应较大，疗效不尽如人意。为有效控制肺部肿瘤、减轻全身毒副作用，支气管动脉化疗栓塞术(bronchial artery chemoembolization, BACE)应运而生，BACE是在支气管动脉灌注化疗术(bronchial artery infusion, BAI)的基础上发展而来，它不仅可以提高中晚期肺癌患者的生活质量，而且可以通过肿瘤降期提高手术的再次切除率[2]。近年来，随着介入手术器械和材料的不断改进，不同栓塞材料被大量研发应用于临床中，DEB的出现对BACE具有重要意义，DEB具有携带并缓释化疗药物和栓塞肿瘤血管的双重作用。DEB-BACE通过利用新型栓塞材料负载药物缓释微球在瘤体内局部栓塞，降低进入血液循环系统的药物浓度,提高肿瘤区药物浓度以取得良好效果,同时降低了化疗药物带来的全身毒副作用[3]。目前，DEB在肝脏肿瘤治疗中的研究较为多见[4-7]，对肺癌患者的影响鲜有报道。Kennoki等[8-9]采用HepaSphere微球加载多西紫杉醇化疗药物对肺癌患者行DEB-BACE术，发现其疗效显著。本研究拟采用CalliSpheres载药微球治疗中晚期非小细胞肺癌，并对其短期疗效及安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年6月～2019年3月在本院进行DEB-BACE治疗的36例中晚期非小细胞肺癌患者，其中男性20例，女性16例，平均年龄(58.24±11.37)岁。

纳入标准：① 经病理学诊断确诊的Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者。② 年龄>18岁且无严重器官功能障碍者。③ 无法进行外科手术切除或既往放疗、化疗及靶向药物治疗失败者。④ 预计生存期≥3个月者。⑤ 随访依从性良好者。

排除标准：① 严重肝、肾功能障碍患者。② 严重凝血机制障碍患者。③ 合并严重感染者。④ 合并妊娠者。⑤ 肿瘤广泛转移、终末期患者。

1.2 方法

本研究采用CalliSpheres微球(江苏恒瑞医药公司，批号：20170413，规格：300～500 μm)行DEB-BACE术。

1.2.1CalliSpheres微球药物加载

① 采用20 ml注射器将7 ml CalliSpheres载药微球全部抽取出来，竖立静置2～3 min后排出上清液，剩余载药微球约3～4 ml。② 采用10 ml 5%葡萄糖水溶液完全溶解100 mg奥沙利铂(江苏恒瑞医药公司，批号：20170521，规格：50 mg)。③ 用装有微球的注射器将完全溶解的奥沙利铂全部吸取，使微球与药物充分混合均匀载药，载药时间30 min。④ 通过三通将载药微球导入20 ml注射器，并与非离子型对比剂1∶1混匀，静置5 min后使用。

1.2.2手术方法

采用改良Seldinger穿刺法行股动脉穿刺，穿刺成功后使用2.7F Progreat微导管(Terumo)超选择性插管至肺癌供血动脉，向动脉内缓慢灌注吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，批号：20170417，规格：10 mg)、吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，批号：20170518，规格：0.2 g)水化液及混匀的CalliSphere载药微球进行栓塞，直至终点，即数字减影血管造影显示肿瘤染色完全消失，2～5次心跳范围内肿瘤供血动脉中没有造影剂流动[3]。

1.2.3临床疗效及安全性评价

对所有患者进行3～25个月的随访，记录术前及术后1周、1个月患者的血常规及肝、肾功能。记录术前及术后1个月内出现的不良反应及并发症，并采用美国国家癌症研究所制定的常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版[10]对其进行评价。采用mRECIST[11-12]对术后1个月、3个月、6个月患者的CT扫描结果进行评价。若结果为完全缓解(complete remission，CR)则进入随访；若为部分缓解(partial remission, PR)、疾病稳定(stable disease，SD)或疾病进展(progressive disease, PD)则需进行重复治疗。客观缓解率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.2.4统计学分析

2 结果

2.1 基线资料

36例中晚期非小细胞肺癌患者的基线资料如年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤类型、TNM分期，见表1。

表1 患者基线资料

2.2 血常规及肝、肾功能变化

与术前相比，术后1周WBC、PLT、ALT、AST、TBIL水平有所上升，有统计学差异(P<0.05)；Hb、ALB水平有所降低，有统计学差异(P<0.05)；RBC、Scr、eGFR无统计学差异。术后1个月各项指标水平与术前相比，无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.3 短期临床疗效

所有患者进行DEB-BACE术共47次，介入手术成功率100%。其中3例患者连续进行3次治疗，5例患者连续进行2次治疗，其余28例患者仅进行1次治疗。随访1个月、3个月、6个月后采用mRECIST进行效果评价，结果见表3。

2.4 不良反应及并发症

多数患者出现一过性栓塞后综合征，表现为发热、乏力、食欲降低、栓塞部位疼痛等，给予对症处理后，症状缓解。术后所有患者均未出现肝、肾功能衰竭、骨髓抑制、心脏毒性及脊髓动脉损伤等情况。

指标 术前术后1周t值aP值a术后1个月t值bP值bWBC(109/L)6.37±0.8411.26±2.50-3.210.0337.47±0.93-1.520.203RBC(1012/L)4.22±0.784.77±1.54-0.550.6104.30±1.25-0.090.930Hb(g/L)110.11±2.10105.12±2.012.970.041107.33±2.511.470.215PLT(U/L)258.45±19.51328.54±19.56-4.400.012294.56±28.56-1.810.144ALT(109/L)18.37±5.8332.52±5.99-2.930.04322.82±3.42-1.140.317AST(U/L)21.69±0.9929.38±3.67-5.730.00525.55±2.24-2.730.053TBIL(μmol/L)6.30±0.8810.31±1.53-2.970.0417.20±0.99-1.530.202ALB(g/L)39.03±3.7132.98±2.302.980.04138.58±4.230.1370.898Scr(μmol/L)75.12±13.2769.54±16.441.170.32673.54±14.110.920.429eGFR[ml/(min·1.73m2)]84.07±26.1291.43±25.76-0.760.52386.84±25.97-0.510.696

a：术后1周与术前比较； b：术后1个月与术前比较

表3 患者术后短期临床疗效 n(%)

表4 非小细胞肺癌患者术后常见不良反应 例

2.5 短期疗效影响因素

中央型与周围型肺癌有效率无统计学差异(P>0.05)。腺癌有效率高于鳞癌，有统计学差异(P<0.05)。Ⅲ期与Ⅳ期肺癌有效率无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 DEB-BACE短期临床疗效与不同因素间的相关性分析 例

2.6 生存情况

截至随访终止，共计23例患者死亡，生存中位时间为14个月。6个月、1年和2年的生存率分别为100%、63.89%和36.11%。

3 讨论

2018年全球癌症统计数据报告显示，肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症[13-14]，其中非小细胞肺癌占原发性肺癌的80%以上[15]，且一经发现多为中晚期，传统放疗、化疗效果欠佳。TACE在将抗肿瘤药物集中于肿瘤区域的同时还能阻断肿瘤的滋养动脉血流，进而诱发细胞缺氧大量杀死肿瘤细胞。CalliSpheres微球以聚乙烯醇(PVA)主链为骨架，通过共价键与交联剂和活性炭等连接，可加载表柔比星、铂类等药物，弹性较高，既能缓慢、长时间持续释放药物，又能在血管内紧密聚集，强化栓塞疗效。目前大量研究表明，CalliSpheres微球在癌症患者治疗中安全有效且耐受良好[16-18]。

本研究结果显示，DEB-BACE术后1个月肿瘤客观缓解率为77.78%，疾病控制率为94.45%；术后3个月肿瘤客观缓解率为69.45%，疾病控制率为88.89%；术后6个月客观缓解率为58.33%，疾病控制率为83.33%。原因可能为微球加载药物后具有良好的亲水性和弹性，容易实现肿瘤的滋养血管床末梢栓塞，从而提高有效率[3]。术后有11例患者出现腹痛，占比30.56%；9例出现呕吐，占比25.00%；7例出现发热症状，占比19.44%。给予对症治疗后症状均有所缓解。分析原因，DEB-BACE可以通过提高肿瘤栓塞部位的化疗药物浓度而降低周围循环的药物浓度，进而减少术后不良反应的发生。患者DEB-BACE术后可出现肝功能的可逆性损伤，表现为术后1周出现WBC、PLT、ALT、AST、TBIL水平有所上升，Hb、ALB水平有所降低，术后1个月基本恢复正常。分析原因，CalliSpheres微球加载药物后粒径较大无法到达毛细血管网，从而有效降低小胆管及肝细胞损伤的风险[19]。术后肾功能未受到明显影响。

本研究结果显示，患者6个月、1年和2年的生存率分别为100%、63.89%和36.11%。与白亮亮[3]的研究(100%、61.5%和9.2%)略有不同，主要表现为2年生存率有明显差异，分析原因可能与患者年龄相对年轻，肝肾功能较好等有关。

可见， CalliSpheres载药微球治疗中晚期非小细胞肺癌短期疗效良好，其对肝、肾功能的影响及术后常见并发症均在可接受范围之内，安全性较高。由于本研究例数较少，研究结果可能存在一定的偏倚和局限性，随访时间较短，对DEB-BACE的长期临床疗效尚需多中心和更大样本的随机对照试验进一步探索。中晚期肺癌患者的治疗常采用多种方法联合进行，DEB-BACE也可与放疗、化疗、微波消融、射频消融等联合使用，以提高临床治疗效果，减少不良反应。