胸腺五肽辅助治疗复治菌阳肺结核疗效和安全性的Meta分析

黄国军 高源 唐细良 高晓 白丽琼

复治肺结核患者是指因结核病不合理或不规则用抗结核药品治疗≥1个月的患者，或者初治失败和复发患者[1]。复治肺结核患者相对初治患者来说，病情较重、治疗时间长、治疗费用更高、治愈率更低，如不能及时治疗对社会的危害更大[2-3]。目前，国内普遍采用2H-R-Z-E(S)/6～10H-R-E(H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：链霉素)方案治疗复治肺结核，取得了一定的疗效[4-5]，但治愈率仍有待提高，优化治疗方案仍然是复治肺结核研究的重点。近些年，肺结核免疫治疗方法的相关研究逐年增多，其中胸腺五肽辅助治疗复治肺结核的研究取得了一定的进展。虽有一些研究显示在现有的复治肺结核治疗方案中加入胸腺五肽治疗效果较好，但部分研究存在样本量偏小、用法用量有差异等问题，效果尚不能最终定论。笔者通过系统评价胸腺五肽辅助治疗复治肺结核的疗效及安全性，以期得出较为客观的结论。

资料和方法

1.文献检索：采用在线检索的方法，检索外文数据库：PubMed、the Cochrane Library；检索中文数据库：中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库。检索时间从建库至2019年8月1日。中文检索词：胸腺五肽、肺结核；英文检索词：thymopentin、pulmonary tuberculosis。并采用文献追溯的方法，检索相关研究的文献，如研究结果数据不详或资料缺乏，通过邮件与作者联系，尽量获得全面的文献资料。采用Note Express 软件进行文献管理。由两名研究者独立筛选文献，按照资料提取表模板提取资料，并交叉核对，如有分歧，则通过第三方或者讨论决定。重要信息缺失的通过邮件联系文献作者获取。提取的资料内容包括：(1)基本信息，包括作者姓名、发表年份等；(2)研究偏倚风险评估的关键要素；(3)研究对象的基本情况和干预措施；(4)主要结局指标数据。按照检索策略，初步检索到相关文献326篇，其中，中文文献322篇，英文文献4篇，最终纳入18篇[6-23]。

2.纳入和排除标准：(1)纳入标准：①研究类型：随机对照试验(RCT)；②研究对象：复治菌阳肺结核患者符合《WS 196—2017 结核病分类》[1]标准；③干预措施：对照组患者采用复治菌阳肺结核常规治疗方案，观察组采用复治菌阳肺结核常规治疗方案+胸腺五肽进行治疗。(2)排除标准：①重要信息或数据不完整、存在逻辑错误的文献；②重复发表或数据来源相同的文献；③通过各种方式仍不能获得全文的文献。

3.主要结局指标：(1)疗效指标：治疗2个月末的痰菌阴转率，治疗6个月末的痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞闭合缩小率；(2)免疫功能指标：外周血T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平；(3)安全性指标：药物不良反应发生率，药物不良反应类型以胃肠道反应、皮疹和肝功能异常为主。

4.纳入研究偏倚风险评价：两名研究者分别采用Cochrane手册RCT偏倚风险评估工具[24]，独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对评价结果。

5.统计学分析：采用RevMan 5.3软件对资料进行统计分析。二分类变量以风险比(RR)及其95%CI值为效应分析统计量，连续型变量以加权均数差(WMD)及其95%CI值为效应分析统计量。采用异质性评价系数I2和P值评价纳入研究之间的异质性：若I2≥50%或P≤0.1，则认为纳入的研究之间存在异质性，选择随机效应模型计算合并统计量；若I2<50%或P>0.1，认为研究同质，选择固定效应模型计算合并统计量。采用Stata 12.0软件进行Begg’s和Egger’s检验。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

结 果

1.纳入研究特征：纳入的18篇文献，发表年份为2012—2019年，包括复治菌阳肺结核患者1887例，其中，试验组951例，对照组936例。纳入文献的基本特征见表1。

2.纳入研究偏倚风险评价：根据Cochrane手册RCT偏倚风险评估工具，从RCT的随机分组方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个方面评价纳入研究的偏倚风险。纳入的18篇文献基本未实施分配隐藏和盲法，少数文献报告了随机分组的方法，其他偏倚来源报道也很少，纳入文献质量不太高，见表2。

表1 纳入文献的基本特征

注T：试验组；C：对照组；-：未提及；H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：链霉素。结局指标中，①治疗2个月末痰菌阴转率；②治疗6个月末痰菌阴转率；③治疗6个月末病灶吸收率；④治疗6个月末空洞闭合缩小率；⑤药物不良反应发生率；⑥CD4+T淋巴细胞水平；⑦CD8+T淋巴细胞水平；⑧CD4+/CD8+水平

3.治疗2个月末痰菌阴转率：纳入的文献中有6篇报告了复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗2个月末痰菌阴转率，异质性分析结果显示：I2=0%，P=0.970，纳入研究间异质性较低，采用固定效应模型计算合并统计量，结果显示：RR(95%CI)=1.28(1.17～1.40)，P<0.001，差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗复治菌阳肺结核2个月末痰菌阴转率高于对照组(图1)。

4.治疗6个月末痰菌阴转率：纳入的全部18篇文献均报告了复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗6个月末痰菌阴转率，异质性分析结果显示：I2=0%，P=0.660，纳入研究间异质性较低，采用固定效应模型计算合并统计量，结果显示：RR(95%CI)=1.24(1.18～1.29)，P<0.001，差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗复治菌阳肺结核6个月末痰菌阴转率高于对照组(图2)。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

图1 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗2个月末痰菌阴转率Meta分析结果

5.治疗6个月末病灶吸收率：纳入文献中有10篇报告了复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗6个月末病灶吸收率，异质性分析结果显示：I2=0%，P=0.980，纳入研究间异质性较低，采用固定效应模型计算合并统计量，结果显示：RR(95%CI)=1.27(1.19～1.37)，P<0.001，差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗复治菌阳肺结核6个月末病灶吸收率高于对照组(图3)。

6.治疗6个月末空洞闭合缩小率：纳入文献中有8篇报告了复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗6个月末空洞闭合缩小率，异质性分析结果显示：I2=0%，P=0.740，纳入研究间异质性较低，采用固定效应模型计算合并统计量，结果显示：RR(95%CI)=1.39(1.26～1.54)，P<0.001，差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗复治菌阳肺结核6个月末空洞闭合缩小率高于对照组(图4)。

图2 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗6个月末痰菌阴转率Meta分析结果

图3 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗6个月末病灶吸收率Meta分析结果

图4 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗6个月末空洞闭合缩小率Meta分析结果

7.药物不良反应发生率：纳入文献中有7篇报告了复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗后药物不良反应发生情况，以胃肠道反应、皮疹和肝功能异常为主，未出现严重药物不良反应。异质性分析结果显示：I2=0%，P=0.750，纳入研究间异质性较低，采用固定效应模型计算合并统计量，结果显示：RR(95%CI)=0.82(0.63～1.07)，P=0.140，两组治疗复治菌阳肺结核药物不良反应发生率差异无统计学意义(图5)。

8.外周血T淋巴细胞亚群水平：(1)CD4+T淋巴细胞水平：纳入文献中有8篇报告了患者CD4+T淋巴细胞水平，异质性结果分析显示：I2=94%，P<0.001，纳入的研究间存在较高异质性，采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示：WMD(95%CI)=11.03(8.79～13.27)，P<0.001，差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗能提高复治菌阳肺结核患者的CD4+T淋巴细胞水平(图6)。(2)CD8+T淋巴细胞水平：纳入文献中有7篇报告了患者CD8+T淋巴细胞水平，异质性结果分析显示：I2=97%，P<0.001，纳入的研究间存在较高异质性，采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示：WMD(95%CI)=-8.34(-12.54～-4.14)，P<0.001，两组差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗能降低复治菌阳肺结核患者的CD8+T淋巴细胞水平(图7)。(3)CD4+/CD8+水平：纳入文献中有7篇报告了患者CD4+/CD8+水平，异质性结果分析显示：I2=97%，P<0.001，纳入的研究间存在较高异质性，采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示：WMD(95%CI)=0.51(0.26～0.75)，P<0.001，两组差异有统计学意义，胸腺五肽辅助治疗能提高复治菌阳肺结核患者的CD4+/CD8+水平(图8)。

9.发表偏倚和敏感性分析：Begg’s检验Z=3.03，P=0.002，Egger’s检验t=5.96，P<0.01，漏斗图显示对称性较差，认为纳入文献存在发表偏倚。通过逐一排除各项研究的方法进行敏感性分析，本研究的8个合并指标的RR值或WMD值无明显改变；同一指标采用随机效应模型或者固定效应模型进行合并，统计量无明显改变，故本次Meta分析结果稳定可靠(图9)。

图5 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗药物不良反应发生率Meta分析结果

图6 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗后CD4+T淋巴细胞水平Meta分析结果

图7 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗后CD8+T淋巴细胞水平Meta分析结果

图8 复治菌阳肺结核患者应用胸腺五肽辅助治疗后CD4+/CD8+水平Meta分析结果

图9 纳入文献发表偏倚的漏斗图分析

讨 论

本次系统评价结果显示，胸腺五肽辅助治疗复治涂阳肺结核组和常规治疗方案组相比在治疗2个月末痰菌阴转率，6个月末的痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞闭合缩小率等方面差异均有统计学意义，说明胸腺五肽辅助治疗复治涂阳肺结核患者能缩短痰菌阴转时间，加速病灶吸收和空洞闭合，疗效优于常规治疗方案。这与胸腺五肽辅助治疗肺结核并发糖尿病的疗效一致。一项Meta分析结果显示：胸腺五肽辅助治疗肺结核并发糖尿病患者能够提高其痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞闭合率，从而提高治愈率，且两组在药物不良反应发生情况方面未见差异[25]。胸腺五肽在辅助治疗初治涂阳肺结核、耐药肺结核方面也显示出了一定的辅助治疗效果，丁毅[26]、刘士甫等[27]的研究显示，其能够缩短痰菌阴转时间，提高痰菌阴转率，在一定程度上改善患者的免疫功能，从而对治愈肺结核有一定的辅助作用。上述多项研究显示，胸腺五肽辅助治疗肺结核具有一定的疗效，提示在临床治疗肺结核时，可以考虑在常规治疗方案基础上加入胸腺五肽用于辅助治疗。

胸腺五肽是一种免疫双向调节剂，其主要作用机制是诱导和促进T淋巴细胞及其亚群分化、成熟，调节淋巴细胞亚群比例；调节和增强细胞免疫功能；提高非特异性免疫水平，如提高自然杀伤细胞活力、增强巨噬细胞吞噬功能等，从而增强机体免疫力[28-29]。本次Meta分析结果显示，胸腺五肽辅助治疗复治涂阳肺结核能提升患者的CD4+T淋巴细胞水平，降低CD8+T淋巴细胞水平，增加CD4+/CD8+水平，从而改善患者的免疫功能，这与胸腺五肽的作用机制是一致的，说明胸腺五肽辅助治疗肺结核在细胞水平上具有一定的基础。目前，胸腺五肽作为一种免疫调节剂，广泛应用于免疫系统疾病及肿瘤的辅助治疗[29, 30]。

本次Meta分析虽然制定了严格的纳入排除标准，但本研究尚存在一定的局限性和不足：(1)所纳入的研究文献方法学质量偏低，研究设计质量普遍不高，多数纳入研究对如何随机分组、使用盲法等未做说明。(2)纳入研究存在多种复治菌阳肺结核常规治疗方案，包括2H-R-Z-E/6H-R-E、3H-R-Z-E/6H-R-E、2H-R-Z-E-S/10H-R-Z-E等，且治疗时间长短不一致，强化期在2～3个月不等，巩固期在6～10个月不等，总疗程6～12个月不等。(3)胸腺五肽的生产厂家、用法、用量、用药时长等存在不一致，纳入研究包括静脉滴注、肌内注射和皮下注射3种用法，包括1 mg/d、10 mg/d、20 mg/d和80 mg/d等用量，用药时长从2个月到12个月不等。(4)纳入研究对象的基线情况和病情的同质性难以判断，如纳入患者的病情严重程度和病程、是否耐药或有并发症、性别、年龄等可能影响研究结果。(5)本次Meta分析纳入研究还存在发表偏倚。因此，建议在今后的研究中，需要完善随机分组方法、盲法、分配隐藏等，提高研究设计质量，规范常规治疗方案和胸腺五肽的用法用量等，提高研究结果的可靠性和准确性。