肺结核住院患者并发肺外结核状况及其与性别和年龄相关性的多中心研究

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结核病是由结核分枝杆菌感染，主要经呼吸道传播的全身慢性传染病。据世界卫生组织[1]报道，2018年全球新发结核病患者约1000万例。我国一直是结核病高负担国家之一，2018年全国(不含香港、澳门特别行政区和台湾地区，下同)共报告肺结核患者823 342例，报告发病率为59.27/10万[2]。结核病可累及全身各系统脏器，以肺结核最为常见，而发生在肺脏以外器官和部位的肺外结核最常见部位为淋巴结、骨与关节、泌尿生殖系和脑膜等[3-4]；二者并发在临床中也较常见。尽管近年来国内外学者对肺结核并发肺外结核的发生情况也进行了一些研究，但部分肺外结核发病比较隐匿，易致临床误诊误治，且限于样本量较小、不够深入[5-7]。为进一步探讨肺结核并发肺外结核的发生情况及其与性别、年龄的关系，笔者对2011年1月至2017年12月我国15省 21家医疗机构住院肺结核患者的相关资料进行分析，以期提高对肺结核并发肺外结核发生和发展的认识，为早期诊断结核病、避免误诊误治提供一定的参考。

资料和方法

一、研究资料的收集和方法

采用观察性研究方法，由参加过统一培训的调查员从医院信息管理系统(HIS系统)收集2011年1月1日至2017年12月31日我国15省21家(包括首都医科大学附属北京胸科医院、沈阳市胸科医院、广州市胸科医院、新疆维吾尔自治区胸科医院、昆明市第三人民医院、山东省胸科医院、江西省胸科医院、重庆市公共卫生医疗救治中心、长春市传染病医院、太原市第四人民医院、福建省福州肺科医院、天津市海河医院、深圳市第三人民医院、重庆医科大学附属第一医院、山东省潍坊市第二人民医院、苏州市第五人民医院、遵义医学院附属医院、无锡市第五人民医院、吉林省四平市结核病医院、河北省保定市传染病医院、厦门大学附属第一医院)医疗机构所有住院且确诊为结核病的360 187例患者性别、年龄及结核病灶累及部位等信息，比较分析肺结核患者并发肺外结核的发生情况及其与性别、年龄的关系。其中结核病患者分类根据《WS 196—2017结核病分类》[8]标准，肺结核诊断依据《WS 288—2017肺结核诊断》[9]标准，菌阴肺外结核诊断依据《临床诊疗指南：结核病分册》[10]标准。

二、统计学处理

结 果

一、肺结核及并发肺外结核患者的一般情况

共收集确诊肺结核患者360 187例，其中男238 910 例(66.33%)，女121 277(33.67%)；年龄1～95岁，年龄中位数(四分位数) [M(Q1,Q3)]为47(28，62)岁，其中有42 987例(11.93%)并发肺外结核，男性25 320例(58.90%)，女性17 667例(41.10%)，年龄中位数为36(24,55)岁。各年龄组具体分布见表1。

二、肺结核患者并发主要肺外结核的情况

三、肺结核并发肺外结核与性别、年龄的关系

多因素logstic回归分析结果显示：以单纯肺结核患者为参照，女性并发肺外结核的风险高于男性(OR=1.325，95%CI:1.297～1.353)；以≥65岁组为参照，其他各年龄组并发肺外结核的风险均高于≥65岁组(OR值均>1，P值均<0.001)，变量赋值表见表4，分析结果见表5。趋势检验显示，在控制了性别的影响后，肺结核患者并发肺外结核的风险随年龄增长有降低的趋势[OR(95%CI)=0.817(0.812～0.821)]。

表1 不同年龄组肺结核及并发肺外结核患者的分布情况

表2 主要肺外结核在360 187例肺结核患者及不同性别患者中并发率的统计分析

注并发率=并发肺外结核患者例数/肺结核总例数或分组后各组的总例数×100%

讨 论

肺外结核是指发生在肺脏以外器官的结核病[11]，通常由肺结核血行播散引起，也可直接由邻近器官扩散导致感染[12]，具有起病隐匿、临床表现不明显、常误诊误治等特点。由于近年来少见国内外学者对肺结核并发肺外结核的发生情况及其与不同性别和年龄相关性的大样本分析，因此，本研究对此进行大样本、多中心深入研究，为肺结核并发肺外结核的早期诊断和及时治疗提供科学参考。

本研究结果显示，在360 187例肺结核患者中，肺外结核的并发率为11.93%，但由于本研究采用的是我国2017年新的结核病分类[8]标准，将结核性胸膜炎、结核性脓胸和纵隔淋巴结结核均归入肺结核统计，故本研究前3位的肺外结核依次为结核性脑膜炎(2.72%)、颈部淋巴结结核(1.93%)、结核性腹膜炎(1.59%)，与其他在撒哈拉以南非洲国家[13]、波兰和罗马尼亚[14]的研究结果认为胸膜结核是最常见的肺外结核明显不一致；也不同于荷兰[15]、美国[16]、英国[4]、沙特阿拉伯[17]、土耳其[18]和阿富汗[19]等国家的研究结果认为最常见的肺外结核是淋巴结结核，以及认为是骨与关节结核[20-21]、泌尿生殖系和脑膜结核[6]的研究。这种不同研究、不同国家常见肺外结核类型的形式不同，可能与以下因素有关：(1)有些国家人群由于维生素D缺乏、饮食变化和限制性社会条件等因素导致人群免疫功能受损，内源性肺结核感染极易从肺外部位重新激活，如淋巴结、胸膜、骨组织等，从而导致这些部位的肺外结核发生率高[22-23]；(2)遗传因素，例如

表3 主要肺外结核在不同年龄组肺结核患者中的发生情况

表4 变量赋值表

表5 肺结核并发肺外结核与性别、年龄关系的logistic回归分析

注趋势检验为在控制了性别的影响作用后，年龄与肺结核患者并发肺外结核的风险关系

本研究还显示，男性与女性间肺结核患者除并发肠结核、咽喉结核的差异均无统计学意义外，其他常见肺外结核的并发率女性均高于男性。本研究以单纯肺结核患者作为参照，女性肺结核患者并发肺外结核的风险高于男性(OR=1.325，95%CI:1.297～1.353)，与尼泊尔[5]、土耳其[6]、沙特阿拉伯及波兰[28]等的研究结果一致。其他研究同样观察到，除了胸膜结核外，女性结核病患者比男性患者更容易出现肺外表现，认为可能与机体内内分泌因素的作用[29-30]有关。Sreeramareddy等[5]研究表明，女性是发生肺外结核的独立危险因素。Jung等[31]的研究也发现，女性是活动性肺结核患者并发肺外结核的独立预测因子(OR=4.35；95%CI:1.78～10.63)。在美国进行的一项研究表明，男性和女性结核病发病率的差异可能与传播动力学的差异[32]有关，而性别、细胞免疫、糖皮质激素、血浆中铁水平、获得保健的机会、社会经济因素和文化因素等方面的差异可能都与其有一定的相关性[33-35]，性别只是其中的因素之一[13]。

年轻患者可能是发生肺外结核的独立危险因素[5]。土耳其的一项研究显示，大多数肺外结核发生在20～40岁年龄组，<15岁的儿童并发肺外结核的可能性高于15岁及以上患者[28]；而尼泊尔[5]、波兰[36]、沙特阿拉伯[37]的研究则发现肺外结核患者分别在<25岁年龄组、0～19岁人群、20～29岁年龄组中的比例最高、最常见，这可能与儿童青少年的特殊生理特征和免疫功能状态有关，也可能与儿童发病时易出现菌血症或血行播散性结核病易致肺外结核[38]有关。本研究结果也显示，结核性脑膜炎、颈部淋巴结结核、结核性腹膜炎、肠结核、结核性多浆膜炎、腰椎结核的并发率在1～15岁年龄组中最高；≥65岁年龄组并发肺外结核的风险低于其他年龄组，趋势检验显示，在控制了性别的影响后，肺结核患者并发肺外结核的风险随年龄增长而降低[OR=0.817(95%CI：0.812～0.821)]，该趋势可能与老年人衰老期间免疫力的动态变化有关[39-40]。然而，目前关于老龄化对肺外结核发生可能的影响机制还没有达成共识。

本研究也存在不足之处。首先，本研究所使用的资料为住院患者的临床资料，同时使用肺结核并发肺外结核的结果将会受到伯克森偏倚的影响，可能高估了肺结核并发肺外结核患者在整体人口中的比率。因此，需要从基于整体人口的研究中收集数据才能够科学外推研究关联结果。其次，本研究中的大多数医院是结核病专科医院，研究结果可能不能代表一般结核病患者群体及其他医疗机构。第三，由于我国部分结核病专科医院不收治儿童结核病患者，因此这一结果可能低估了儿童结核病并发肺外结核的发病率。第四，本研究在探讨并发情况及其与性别、年龄的相关性分析时，未能统计患者的结核感染状态、免疫功能状态、伴随的基础疾病、卡介苗接种等其他可能影响因素，因此，本研究所得出的结论尚不够全面，需以后做进一步的研究。

综上所述，肺结核在各年龄段皆有发病，以≥65岁患者结核病负担最重。肺结核患者可并发结核性脑膜炎、颈部淋巴结结核、结核性腹膜炎、结核性心包炎和肠结核等多种肺外结核；肺结核患者并发肺外结核的风险女性高于男性，且呈现出随年龄的增长而降低的趋势。