小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染治疗特点及药敏结果分析

2020-06-08赵夜林菁赖宗乐

中国医学创新 2020年15期

赵夜　林菁　赖宗乐

【摘要】目的：探討小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染治疗特点、药敏结果及抗菌药物使用方案。方法：回顾性分析2012年12月-2018年12月本院收治的52例小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿的临床资料及药敏结果，分析其治疗特点、药敏结果、抗菌药物使用方案。结果：52例复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿治疗中，抗菌药物选择青霉素类/头孢类43例（82.69%），碳青霉烯类9例（17.31%）。总治愈2周内33例（63.46%），2～4周11例（21.15%），1～3个月4例（7.69%），4～6个月2例（3.85%），除外失访2例均达临床治愈。总大便培养阴转时间，<1周17例（32.54%），1～2周19例（36.54%），3～4周8例（15.38%），>4周6例（11.54%）。药敏试验提示鼠伤寒沙门菌对碳青霉烯类药物敏感率达100%，对含酶抑制剂三代头孢及青霉素类药物头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦敏感率亦较高，不含酶头孢素/青霉素类、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类药物敏感率有所下降，氨苄西林、阿莫西林克拉维酸钾敏感率更低。结论：治疗小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染可优先考虑含酶抑制剂的三代头孢/青霉素类，如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦;在缺乏药敏时，不含酶抑制剂的青霉素类/头孢类，复方磺胺甲噁唑，或敏感度相对不够高的阿莫西林克拉维酸钾等选择应慎重，如需选择应参照药敏。喹诺酮类药物虽不推荐，但仍是治疗可能危及生命的多重药耐药沙门菌属感染的无其他替代药物时可选择的药物。

【关键词】鼠伤寒沙门菌感染小儿临床特点药敏分析

Treatment Characteristics and Drug Sensitivity Analysis of Complex Salmonella Typhimurium Infection in Children/ZHAO Ye， LIN Jing， LAI Zongle. //Medical Innovation of China， 2020， 17（15）： -125

[Abstract] Objective： To explore the treatment characteristics， drug sensitivity analysis and antimicrobial use of complex Salmonella typhimurium infection in children. Method： The clinical data and drug sensitivity of 52 children with complex Salmonella typhimurium infection in our hospital from December 2012 to December 2018 were analyzed retrospectively， and the characteristic treatment， drug sensitivity results and antibiotic use program were analyzed. Result： Among 52 patients with complex Salmonella typhimurium infection， 43 cases （82.69%） were penicillins / cephalosporins， 9 cases （17.31%） were carbapenems. 33 cases （63.46%） were cured in 2 weeks， 11 cases （21.15%） in 2-4 weeks， 4 cases （7.69%） in 1-3 months， 2 cases （3.85%） in 4-6 months， except for 2 cases of lost visit. The total negative time of stool culture was less than 1 week in 17 cases （32.54%）， 1-2 weeks in 19 cases （36.54%）， 3-4 weeks in 8 cases （15.38%）， and > 4 weeks in 6 cases （11.54%）. The drug sensitivity test showed that the sensitivity rate of Salmonella typhimurium to carbapenems was 100%， the sensitivity of Ceftazidime to Cefoperazone Sulbactam and Piperacilatrazolactam， the third generation cephalosporins and penicillins containing enzyme inhibitors， was also higher. The sensitivity of ceftazidime / penicillin， Sulfamethoxazole and fluoroquinolones without enzyme decreased， while the sensitivity of Ampicillin and Amoxicillin Clavulanate Potassium were lower. Conclusion： In the treatment of complex Salmonella typhimurium infection in children， the third generation cephalosporins / penicillins with enzyme inhibitors should be given priority， such as Cefoperazone Sulbactam and Piperacilattazobactam. In the absence of drug sensitivity， penicillins / cephalosporins without enzyme inhibitors， Compound Sulfamethoxazole， or Amoxicillin Clavulanate Potassium with relatively high sensitivity should be selected carefully， if necessary drug sensitivity should be considered. Although quinolones are not recommended， they are still the alternative drugs for the treatment of life-threatening multidrug-resistant Salmonella infections.

[Key words] Salmonella typhimurium infection Children Clinical characteristics Drug sensitivity analysis

First-authors address： Guangzhou Eighth Peoples Hospital， Guangzhou 510440， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.15.031

沙门菌是寄居在人类、动物的肠道内的革兰阴性杆菌，在自然条件下，对人、冷血动物、温血动物等均有感染，可引起胃肠炎、菌血症及肠外疾病等[1]。是小儿细菌性感染引起腹泻的病原菌之一，其引起的食源性疾病已被列为全球公共卫生之一[2-3]。鼠伤寒沙门菌是沙门菌属中引起小儿肠道感染的常见血清型之一，随着抗生素的广泛使用，导致其耐药性逐渐升高。鼠伤寒沙门菌感染在无症状型及非复杂胃肠型表现时不推荐使用抗生素，健康儿童中非复杂胃肠型鼠伤寒沙门菌感染症状在2～7 d内消失[4]。在此基础上，本研究将病程>1周，门诊口服抗菌药物无效的鼠伤寒沙门菌感染者定义为小儿复杂型鼠伤寒，其临床患者包括复杂性胃肠型、菌血症型、肠外病灶感染型。收集2012年12月-2018年12月本院收治的复杂型鼠伤寒沙门菌患儿临床资料，回顾性分析小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染治疗特点以及药敏分析，旨在为临床研究小儿鼠伤寒沙门菌感染抗感染治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2012年12月-2018年12月本院收治的52例复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿的临床资料。纳入标准：病程>1周，门诊口服抗菌药物无效，粪便培养证实为鼠伤寒沙门菌感染。排除标准：临床无症状的带菌患儿;合并严重心、肝、肾功能障碍。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法收集52例患儿的临床资料，包括年龄、性别、临床表现及并发症、大便培养药敏结果、大便培养阴转时间、抗生素选择及使用疗程、转归。

1.3 评定标准大便培养阴转时间：抗菌药物使用后第3、5、7、10、14天进行大便培养，当连续2次大便培养结果均阴性时，记录其中首次转阴的时间。好转标准：临床症状缓解，但大便培养未能转阴或仅有大便多于4次/d的临床表现，大便培养已阴转。治愈标准[5]：一般情况恢复正常;每日大便少于4次，性质正常;大便培养2次阴性。

1.4 统计学方法采用Excel对数据进行统计，计数资料采例（%）表示，采用描述性分析。

2 结果

2.1 复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿临床资料 52例复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿，<2岁36例（69.23%）;男35例（67.31%），女17例（32.69%）;初诊病程：1～2周35例（67.31%），3～4周12例（23.08%），>4周5例（9.62%）。48例（92.31%）出现发热症状;43例（82.69%）伴血便/黏液大便，9例（17.31%）出现稀水便;5例（9.62%）每日大便次数少于5次，40例（76.92%）每日大便次数为5～10次，7例（13.46%）每日大便次数在10次以上。肠外并发症以上呼吸道感染及支气管/支气管肺炎、水电解质紊乱为主，分别为7例（13.46%），9例（17.31%）及8例（15.38%）;合并脓毒血症3例（5.77%），合并手足口病、水痘、麻疹、恙虫病等传染病分别为4例（7.69%）、1例（1.92%）、3例（5.77%）、1例（1.92%）。抗菌药物：青霉素类14例（26.92%），头孢29例（55.77%），碳青霉烯类9例（17.31%）。抗菌药物疗程：10～14 d 39例（75.00%），7～9 d 13例（25.00%）。

2.2 复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿治疗情况 52例复杂型鼠伤寒沙门氏菌感染患儿，使用哌拉西林钠他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦共计43例（82.69%），其中29例（67.44%）<2周达治愈标准，另14例（32.56%）<2周（出院时）均达好转标准，其中3例（6.98%）大便培养均已转阴，仅有轻微胃肠型症状，通过停用抗生素，仅口服微生态制剂，出院后随访均能在2～4周症状缓解达临床治愈;余11例（25.58%）出院时仅有轻微胃肠型症状表现，抗菌药物疗程已足7～14 d，大便培养未能阴转，予停用抗菌药物，口服微生态制剂，大便培养阴转及达臨床治愈在2～4周6例（13.95%）;>4周4例（9.30%），3例发生在1～3个月，1例发生在3～6个月;1例失访。

9例（17.31%）患儿使用碳青霉烯类，该类选择碳青霉烯类抗菌药物患儿初诊病程多偏长（2～4周及以上），或合并脓毒血症、其他急性传染病及其相应并发症，抗菌药物疗程10～14 d，1～2周治愈4例（44.44%），出院时好转5例（55.56%），该5例均仅有轻微胃肠型症状及大便培养均未阴转，治疗上仅予微生态制剂口服，临床治愈在2～4周2例（22.22%）;>4周2例（22.22%），其中1例发生在1～3个月，另外1例发生在3～6个月，且该例在出院后腹泻症状一直反复，伴反复解黏液脓血便及腹痛，最终依据药敏调整予环丙沙星口服，用药后症状即可缓解，疗程10 d，大便培养在第4个月阴转。1例失访。

抗菌药物总治愈率，<2周33例（63.46%），2～4周11例（21.15%），1～3个月4例（7.69%），4～6个月2例（3.85%），除外失访2例均达临床治愈。总大便培养阴转时间，<1周17例（36.54%），1～2周19例（36.54%），3～4周8例（15.38%），>4周6例（11.54%）。

2.3 鼠伤寒沙门菌药敏性分析 52株鼠伤寒沙门菌对美罗培南/亚胺培南的敏感率为100%，而含酶抑制剂的哌拉西林钠他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦仍有较高的敏感率，分别为88.46%、84.62%，仅次于碳青霉烯类。氯霉素、头孢他啶、头孢噻肟、复方新诺明、头孢吡肟、环丙沙星、复方磺胺甲噁唑的药物敏感率分别为80.77%、75.00%、65.38%、65.38%、63.46%、57.69%、53.85%;而阿莫西里林克拉维酸钾、氨苄西林分别为42.31%、11.54%;庆大霉素的敏感性则为0。见表1。

3 讨论

沙门菌是学龄前儿童（<5岁）急性腹泻致病菌，其中以鼠伤寒沙门氏菌尤为多见[6-7]。鼠伤寒沙门菌性肠炎属于自限性疾病，健康轻症胃肠型表现患儿2～7 d症状消失，无症状或轻微胃肠型鼠伤寒感染患儿应用抗菌药物并不能缩短腹泻病程，由于抑制肠道正常菌群，同时可能延长沙门菌排出，增加产生慢性带菌状态的危险性，故该类型患儿不推荐使用抗生素[7]。但小儿免疫功能发育未完善，存在全身感染风险，在美国对于<3个月婴儿、慢性胃肠道疾病、恶性肿瘤、血红蛋白病、HIV感染、免疫缺陷性疾病或化疗的人群推荐使用抗菌药物，而在我国对于具有增加传染危险性、病情危重或迁延的儿童可使用抗菌药物治疗[8]。本研究将病程>1周，门诊口服抗菌药物无效的鼠伤寒沙门菌感染者定义为复杂型鼠伤寒沙门菌感染，并探讨该类患儿治疗特点、药敏分析、抗菌药物选择，旨在为临床研究小儿鼠伤寒沙门菌感染规范用药提供参考。

本研究小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿中，总大便培养阴转时间，<1周17例，1～2周19例，3～4周8例，>4周6例。抗菌药物选择青霉素类/头孢类有43例，29例出院时达治愈标准，14例<2周时达好转标准，9例好转者在2～4周达治愈标准，3例在1～3个月达治愈标准，1例在3～6个月治愈，1例失访。选择碳青霉烯类有9例，4例1～2周治愈，5例1～2周时达好转标准，好转者中2例2～4周治愈，1例1～3个月治愈，1例出院后症状迁延反复伴黏液脓血便及腹痛，须依据药敏改予喹诺酮治疗，3～6个月达治愈标准，1例失访。除外失访2例，结局终为临床治愈。由此可见小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染中合理使用抗菌药物治疗，能提高该病治愈率及降低向慢性带菌状态发展危险性。

抗生素治疗是我国治疗小儿鼠伤寒沙门菌感染的主要措施，但随着近年来抗生素使用的增多，导致病原菌的耐药性也逐渐增强[9]。王庭庭等[10]研究发现儿童沙门菌出现对多种抗生素具有耐药性。据文献[11]报道，沙门菌的多重耐藥在本世纪初已达70%，其中鼠伤寒沙门菌占18.9%～87.5%。文献[12]发现，鼠伤寒沙门菌对头孢菌素除外头孢哌酮/舒巴坦敏感率高外，对头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟的耐药率达28%以上，陈素菜等[13]研究则提示产ESBLs沙门菌（以鼠伤寒沙门菌为代表）是对头孢类、复方磺胺类等耐药率增高的原因，推荐哌拉西林钠他唑巴坦可为儿童腹泻经验用药首选抗菌药物。本研究通过分析鼠伤寒沙门菌药敏发现，含酶抑制剂的哌拉西林钠他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦仍有较高的敏感率，分别为88.4%、84.6%，仅次于碳青霉烯类，而氨苄西林、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶等敏感度分别为11.54%、63.46%、65.38%、75.00%，复方磺胺甲噁唑敏感率为53.85%，提示含酶抑制剂三代头孢/青霉素类敏感度高，不含酶抑制剂的头孢类菌素/青霉素类及复方磺胺甲噁唑敏感度有所下降，结论与前者各报道相符合。含酶抑制剂的头孢菌素/青霉素类抗菌药物作用机制为该类抗菌药物酶抑制剂抑制了沙门菌的β-内酰胺酶产生，避免β-内酰胺类抗生素的水解及开环灭活所致的耐药[3]。本研究中阿莫西林克拉维酸钾敏感率为42.31%，考虑为不同β内酰胺类抗生素/B内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌活性之间存在差异，阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦[14]，故阿莫西林克拉维酸钾对复杂型鼠伤寒沙门菌感染致病菌株敏感度一般。由此在治疗小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染时可优先考虑含酶抑制剂的三代头孢类及青霉素类药物，以头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦为代表;在缺乏药敏时，不含酶抑制剂的青霉素类/头孢类，如氨苄西林、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶，或敏感度相对不够高的阿莫西林克拉维酸钾、复方磺胺甲噁唑等药物，用于小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染时应慎重。

本研究同时发现美罗培南/亚胺培南的敏感率为100%，与文献[15]报道显示沙门氏菌对碳青霉烯类药物敏感相符。但随着鼠伤寒沙门菌耐药率的增加，出现喹诺酮、磺胺类药物以及三代头孢敏感率的下降[16]，目前最敏感的碳青霉烯类药物的选择更应谨慎，以免超级耐药菌株的产生。本研究中，9例患儿使用碳青霉烯类药物，1～2周达治愈标准只有4例，1例需在2～3个月再次调整用药后在第4个月才治愈。该组患儿1～2周治愈率低且有病例出现病情反复，考虑与患儿自身体质、初诊时已为迁延病程，门诊及外院已多次不规范使用多种抗菌药物及菌株毒力等相关。感染性腹泻抗菌药物的选择及更改应以药敏为前提[17]。合理用药比经验性更改/升级抗菌药物更有益于临床。

随着近年逐渐有鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类药物耐药机制的报道[18]。本研究亦发现鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类药物环丙沙星敏感率为57.69%，但有部分报道鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类药物敏感率仍较高[19-20]。本研究中1例初诊时高热、腹痛，黏液便>10次/d，初诊时病程已>4周，在本院住院期间予亚胺培南西司他丁钠抗感染14 d，出院时仅有大便次数增多4～6次/d，但大便培养未能完全阴转，药敏提示仅对碳青霉烯类及喹诺酮类药物敏感，予停抗菌药物及仅口服微生态制剂，患儿出院后腹泻症状一直反复，在出院3个月内反复出现黏液脓血便并伴有腹痛，最终依据药敏调整予环丙沙星口服，用药后症状即可缓解，疗程10 d，大便培养在第4个月完全阴转。再次强调了临床上使用抗菌药物前完善大便培养与药敏及依据药敏具体问题具体分析的重要性，由于喹诺酮类药物可能引起软骨发育异常，故不推荐治疗该类患儿，但是它仍是治疗可能危及生命的多重药耐药沙门菌属感染的无其他替代药物时可选择的药物[21-23]。

鼠伤寒沙门菌对抗生素的耐药性的问题受到重视，抗生素使用前均应先完善大便培养及药敏。治疗小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染可优先考虑含酶抑制剂的三代头孢/青霉素类，如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦;目前最敏感的碳青霉烯类药物的选择应谨慎;在缺乏药敏时，建议不含酶抑制剂的青霉素类/头孢类，如氨苄西林、头孢吡肟、头孢噻肟，或敏感度相对不够高的阿莫西林克拉维酸钾、复方磺胺甲噁唑等药物选择应慎重。喹诺酮类药物虽不推荐，但仍是治疗可能危及生命的多重药耐药沙门菌属感染的无其他替代药物时可选择的药物。

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