不同阶段血浆D-二聚体水平在原发性肝癌患者栓塞化疗预后评估中的预测价值

张志成　郑锐年

【摘要】 目的：探討原发性肝癌（PLC）患者经导管动脉化疗栓塞（TACE）不同阶段血浆D-二聚体（D-D）水平对患者预后的影响。方法：选取2014年9月-2018年6月因PLC于本院行经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗患者共90例，根据TACE的治疗效果分为控制组（n=48）和进展组（n=42），对比两组TACE治疗前1周（D0）、术后1 d（D1）、治疗后2周（D2）、治疗后1个月（D3）血浆D-D水平，记录所有患者的无进展存活期（PFS）。结果：控制组PT时间显著短于进展组，差异有统计学意义（P<0.05）。进展组D2、D3血浆D-D水平均显著高于控制组，差异均有统计学意义（P<0.05）。D3血浆D-D增加患者TACE术后PFS显著短于血浆D-D下降患者[（13.23±2.03）个月vs（26.11±3.13）个月，P<0.05]。结论：术后1个月PLC患者的血浆D-D水平在评估和预测TACE疗效和预后中起一定作用，术后1个月D-D增加是PLC患者TACE治疗预后不良的重要因素。

【关键词】 原发性肝癌 经导管动脉化疗栓塞 肿瘤 凝血功能

Predictive Value of Plasma D-dimer Levels at Different Stages in the Prognostic Evaluation of Embolization Chemotherapy in Patients with Primary Liver Cancer/ZHANG Zhicheng， ZHENG Ruinian. //

Medical Innovation of China， 2020， 17（15）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the effect on prognosis of plasma D-dimer （D-D） levels at different stages for primary liver cancer （PLC） with transcatheter arterial chemoembolization （TACE）. Method： A total of 90 patients who underwent TACE in our hospital from September 2014 to June 2018 were selected， they were divided into the control group （n=48） and the progression group （n=42） according to the effect of TACE. The plasma D-D levels between two groups at 1 week before surgery （D0）， 1 day after surgery （D1）， 2 weeks after treatment （D2）， and 1 month after treatment （D3） were compared. Progression-free survival time （PFS） of all patients were recorded. Result： The PT time of the control group was significantly shorter than that of the progress group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The plasma D-D levels at D2 and D3 in the progress group were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Patients with increased plasma D-D at D3 after TACE had significantly shorter PFS compared with patients with decreased plasma D-D [（13.23±2.03） months vs （26.11±3.13） months， P<0.05]. Conclusion： Plasma D-D level in PLC patients at 1 month after TACE plays a role in evaluating and predicting the efficacy and prognosis of TACE. The increase of D-dimer at 1 month after treatment is an important factor for the poor prognosis of TACE in PLC patients.

[Key words] Primary liver cancer Transcatheter arterial chemoembolization Tumor Coagulation function

First-authors address： Dongguan Peoples Hospital Affiliated to Southern Medical University， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.15.004

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界第五恶性肿瘤，大部分患者预后不良，且近年来我国发病率具有升高趋势[1]。随着潜伏期的发展，多数肝癌患者明确诊断时已发展到中晚期，因此失去了根治性切除的最佳机会。然而，经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可以诱导肿瘤缺血坏死，从而通过将栓塞剂和化学治疗剂注射到供应血管和肝脏中的肿瘤体内，通过化学疗法实现抑制肿瘤生长[2]。TACE具有微创和快速恢复等优点，可延缓疾病进展，延长患者生存期。因此，TACE逐渐成为PLC不可或缺的治疗方法，适用于中晚期不能耐受手术切除的肝癌患者。恶性肿瘤患者，凝血功能往往为高凝状态，且合并高纤维蛋白溶解状态和血浆D-二聚体增加[3]。近年来研究发现，恶性肿瘤患者血浆

D-二聚体水平与肿瘤的发生、病情进展以及由此引起的并发症密切相关[4]。既往有研究表明血浆

D-二聚体的水平与多种恶性肿瘤患者预后不良密切相关[5]。在临床实践中，血浆D-二聚体（D-D）在PLC患者的不同阶段中表达水平具有一定的差异，且TACE治疗前后可直接影响血浆D-D水平的变化。既往也有研究显示血浆D-二聚体在TACE治疗后复发患者显著升高，但目前血浆D-二聚体是否可以作为PLC患者行TACE治疗后预后的生物标记物仍需要进一步评估[6]。本研究旨在探讨PLC患者TACE治疗不同阶段血浆D-D水平对患者预后的影响，以评估血浆D-D作为PLC患者TACE治疗预后血液标记物的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月-2018年6月因PLC于本院行TACE治疗患者共90例。纳入标准：（1）符合PLC的诊断标准，并经病理确诊为PLC;（2）未经TACE治疗;（3）过去未接受过相关治疗（如肝/胆系统手术）;（4）临床资料完整。排除标准：（1）伴有心脏、肺和外周血管相关疾病;（2）急性/慢性炎症、创伤和影响凝血功能相关疾病;（3）合并其他恶性肿瘤;（4）妊娠。本研究获得医院伦理委员会审核并批准。

1.2 方法 TACE治疗方法：所有受试者，使用碘化油（生产厂家：国药集团武汉中联四药药业有限公司，批准文号：国药准字H42021585）栓塞和表柔比星（生产厂家：辉瑞制药，批准文号：国药准字H20000496，型号：10 mg/支）、奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞，批准文号：国药准字H20040817，型号：100 mg/支）和氟尿嘧啶（生产厂家：海南卓泰药业，批准文号：国药准字H20051627，型号：0.5 g/支）化疗进行TACE。采用Seldinger改良法进行穿刺置管，将5F肝动脉导管置入肝固有动脉及肠系膜上动脉，先使用奥沙利铂100 mg和氟尿嘧啶1 g经导管于肝动脉内注入灌注，后再使用表柔比星40 mg和碘化油混合后经导管注入肿瘤供血动脉进行化疗栓塞。成功栓塞标准：在完成TACE后，DSA造影未见明显肿瘤染色。在TACE治疗后4周，进行肝脏增强CT复查，此后每3个月进行一次。如果肿瘤在动脉期增强，则进行第二次TACE。

1.3 观察指标 记录所有TACE前受试者的基本临床资料，包括血常规、肝纤维化四项指标，包括血清透明质酸（hyaluronic acid，HA），Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）、层粘连蛋白（laminin，LN）水平，记录患者的肝功能（child-Pugh分级）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血清甲胎蛋白（alpha-fetprotein，AFP）、腹水情况、肝硬化、门静脉癌栓情况、肿瘤大小和肿瘤分期。分别于TACE治疗前1周（D0）、术后1 d（D1）、治疗后2周（D2）、治疗后1个月（D3）清晨空腹抽静脉血评估血浆D-D水平（正常范围0～252 μg/L）。

1.4 疗效评定与临床随访 根据修订的实体肿瘤反应评估标准（mRECIST）[4]，TACE治疗后的效果分类如下：完全反应（complete response，CR），部分反应（partial response，PR），稳定疾病（stable disease，SD）和进展性疾病（progressive disease，PD）。经TACE治疗后出現CR、PR和SD效果的患者定义为控制组，出现PD的患者定义为进展组。临床随访：记录所有患者的无进展存活期（progress free survival，PFS），即从第一次TACE治疗后到疾病出现进展的时间。

1.5 统计学处理 采用SPSS 24.0进行数据统计，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。使用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验对比不同时间点血浆D-D水平患者的生存情况。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 本研究中所纳入的90例患者，男59例，女31例;TACE治疗后CR

6例（6.7%），PR 14例（15.6%），SD 28例（31.1%），而PD 42例（46.7%），控制组48例，进展组42例。两组平均年龄、性别比例、白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板计数（PLT）、肝纤维化四项、AFP、Child-Pugh分期、腹水、肝硬化、肿瘤大小、门静脉癌栓和肿瘤分期对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;而控制组PT时间显著短于进展组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组不同时间点血浆D-D水平情况 两组D0、D1血浆D-D水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;进展组D2、D3血浆D-D水平均显著高于控制组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 血浆D-D变化值与临床预后的关系 D3较D0血浆D-D水平增加患者共41例，下降患者共49例，其中血浆D-D增加患者TACE术后PFS显著短于血浆D-D体下降患者[（13.23±2.03）个月vs（26.11±3.13）个月，P<0.05]，见图1。

3 讨论

TACE是导管治疗不能切除的PLC的主要治疗方法，其用途正在扩大至其他肝转移性恶性肿瘤[7]。虽然近年来TACE的治疗手段和技术取得了较大的进展，提供化学疗法和栓塞的同时递送，化疗药物能在局部栓塞后进行局部药物释放，以提高杀伤肿瘤的效果[8]。但TACE治疗后的PLC患者术后复发率高，5年生存率低[9]。虽然有研究显示术前患者高水平的甲胎蛋白、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、门静脉血栓形成和更高的Child Pugh分级是影响TACE治疗效果的重要因素，但目前仍缺乏评估和判断TACE后患者预后的标记物[10]。

多数恶性肿瘤患者机体存在高凝状态，在癌症发病过程中由凝血和纤维蛋白溶解功能障碍引起的所有临床表现一般称为Trousseau综合征[11]。恶性肿瘤血液处于高凝状态主要的潜在机制如下：肿瘤细胞可以直接释放一些细胞因子，包括组织因子、癌症促凝血剂、白介素1和肿瘤坏死因子，相关因子可激活血液凝固系统，导致凝血酶活化，纤维蛋白产生增加和高凝状态，也可以激活血小板，白细胞和巨噬细胞，促进血栓形成[12]。在肝癌患者中，血液凝固功能以更复杂的方式变化，并且上述因素的合成不均衡和血液凝固功能障碍程度不同，因为大多数凝血、抗凝和纤维蛋白溶解因子在肝脏中合成。本研究结果显示，与控制组比较，进展组PT时间显著延长（P<0.05）。表明PLC患者的凝血功能与病情进展密切相关。而PLC患者进行TACE操作后可进一步影响血液凝固状态，化疗药物可以破坏肿瘤细胞，除减弱肿瘤细胞对凝血系统的过度活化作用外，它们可以释放炎症因子并破坏血管内皮细胞，增加凝血因子的释放，降低抗凝血剂的活性，从而最终逆转高凝状态[13]。高凝状态可诱导继发性纤维蛋白溶解功能亢进，并增加血浆中的D-D水平，因此，血浆D-D水平与肿瘤密切相关。既往研究报道血浆D-二聚体水平与多种恶性肿瘤，包括肺癌、胃癌、卵巢癌和结肠癌的分期、临床进展和预后有一定的相关性[14]。此外，有研究结果显示

D-二聚体可以作为多种恶性肿瘤化学治疗效果的生物标志物，且血浆D-二聚体水平也与肝癌患者TACE治疗后复发密切相关[15]，表明血浆D-二聚体水平是具有作为预测PLC患者TACE治疗预后的潜力。

本研究评估不同阶段血浆D-D水平与PLC患者TACE疗效和预后的关系。根据TACE治疗的具体疗效分为控制组和进展组，进展组D2和D3血浆D-D水平均显著高于控制组（P<0.05）。表明进展组其存在纤溶系统被激活的状态。TACE治疗后复发患者，其由于复发的肿瘤细胞继续大量合成和分泌纤溶酶原激活物，导致纤溶系统激活，纤溶酶作用于交联纤维蛋白并产生D二聚体，导致血浆

D二聚体增加[16-17]。为排除患者个体或在整个治疗过程对血浆D-D产生的影响，本研究通过对比TACE D3与D0 PLC患者血浆D-D水平，结果显示D3较D0血浆D-D增高患者其预后显著差于血浆D-D下降患者（P<0.05）。这确定了血浆D-D的变化能反应TACE治疗肝癌的疗效，D-D水平降低意味着对TACE的反应良好。相反，D3血浆D-D增加则TACE疗效差和疾病进展。因此，TACE后较高D-D水平不利于PLC患者的临床预后。由于本研究纳入的样本量比较少，且为单中心研究，仍需进一步加大样本量进行综合评价。

综上所述，术后1个月PLC患者的血浆D-D水平在评估和预测TACE疗效和预后中起一定作用，术后1个月D-D增加是PLC患者TACE治疗预后不良的重要因素。

参考文献

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